Napake pri zaščiti človeških subjektov in potreba po zveznem ukrepanju

V kliničnem preskušanju, ki ga je financirala ameriška vlada, so ranljivim otrokom – mnogi od njih so bili sirote v ustanovah – vstavili zobne zalivke, ki vsebujejo živo srebro, medtem ko so se v sistemu, v katerem so bili otroci nastanjeni, pojavljale resne obtožbe o spolni zlorabi. Kljub naraščajočim dokazom o zlorabi in notranji ozaveščenosti raziskovalcev se je študija nadaljevala in sprožila globoka vprašanja o tem, ali so bili ti otroci kdaj resnično zaščiteni kot človeški subjekti.

Dokumenti, pridobljeni prek zahtevkov v skladu z zakonom o svobodi informacij (kot jih je podrobno opisal Noel Fritsch v National File) in poznejše preiskovalno poročanje Anite Vazquez Tibau so ponovno sprožili nadzor nad sojenjem Casa Pia, kar kaže ne le na neuspeh nadzora, temveč tudi na sistemsko kršitev etičnih zaščitnih ukrepov za nekatere najbolj ranljive udeležence v raziskavah, ki jih financira zvezna vlada.

Ta študija, ki jo financira NIH, predstavlja dokumentiran primer globoke etične in regulativne napake ter zahteva takojšen, neodvisen zvezni pregled, popolno preglednost in korektivne ukrepe za zaščito javnega zdravja in ponovno vzpostavitev zaupanja v raziskave na ljudeh.

Ranljivi otroci, sistemska zloraba in nadaljnja izpostavljenost

V raziskavo je bilo vključenih približno 507 otrok, od katerih so bili mnogi varovanci države, ki so bivali v ustanovah Casa Pia v Lizboni na Portugalskem. Ti otroci – stari od 8 do 12 let na začetku – so v kritičnih obdobjih nevrološkega in fiziološkega razvoja prejemali zobne amalgamske zalivke, ki vsebujejo živo srebro. Hkrati so bili izpostavljeni okolju, ki je bilo kasneje dokumentirano kot vzrok za razširjeno spolno in fizično zlorabo.

Zvezni predpisi v skladu s 45 CFR delom 46, poddelom D nalagajo okrepljeno zaščito otrok, zlasti tistih, ki so pod nadzorom države. Te vključujejo zahteve po neodvisnih zagovornikih, zmanjšanje prisile ali neprimernega vpliva in stroge omejitve raziskav, ki vključujejo večje od minimalnega tveganja brez neposredne koristi (§46.406–409). Dokazi kažejo, da so bili ti zaščitni ukrepi neustrezno uporabljeni ali izvrševani, kar sproža resna vprašanja o informirani privolitvi, nadzoru in etični upravičenosti nadaljevanja študije sredi znanih tveganj živega srebra in poročane škode.

Študija je potekala brez prekinitev, pri čemer so bili ranljivi udeleženci izpostavljeni živemu srebru, medtem ko so se soočali z dodatno travmo. Ta konvergenca izpostavljenosti raziskavam in institucionalne zlorabe predstavlja oster zlom načel Belmontovega poročila – spoštovanje osebe, dobrodelnost in pravičnost.

Znanstveni dokazi o škodljivosti: onkraj prvotnih zaključkov

Prvotna študija ni pokazala statistično pomembnih povprečnih nevrovedenjskih razlik med amalgamsko in kompozitno skupino. Vendar pa so nadaljnje neodvisne analize istega nabora podatkov razkrile jasne signale škodljivosti, zlasti v biološko verjetnih podskupinah in specifičnih bioloških sistemih:

  • Ledvična toksičnost: Woods et al. (2008) so identificirali biomarkerje ledvičnega tubularnega in glomerularnega stresa, povezane z izpostavljenostjo živemu srebru iz amalgama.
  • Motnje v poti hema: Woods in sodelavci (2009) so dokumentirali spremenjene profile porfirinov v urinu, kar je skladno z obremenitvijo telesa z živim srebrom, zlasti pri mlajših otrocih.
  • Od odmerka odvisni učinki na ledvice: Ponovne analize Geierja in sodelavcev (2012–2013) so pokazale statistično pomembne povezave med kumulativno izpostavljenostjo amalgamu in označevalci poškodb proksimalnih tubulov, vključno z mikroalbuminurijo in spremembami glutation-S-transferaze.
  • Nevrovedenjska in genetska dovzetnost: Woods in sodelavci (2014) so ​​poročali o kognitivnih in vedenjskih primanjkljajih, povezanih z živim srebrom, pri otrocih s specifičnimi genetskimi polimorfizmi (npr. variantami CPOX4 in BDNF), kar kaže, da povprečni nični rezultati prikrivajo škodo pri dovzetnih podskupinah.

Te ponovne analize poudarjajo omejitve v zaključkih prvotne študije, vključno z morebitnim premajhnim poudarkom na učinkih podskupin, razmerjih med odmerkom in odzivom ter dolgoročnih posledicah. Zdi se, da je bila klinično pomembna škoda prisotna, vendar v primarnem poročanju ni bila ustrezno poudarjena.

Regulativno zanašanje na ogrožene podatke

Kljub tem ugotovitvam in etičnim opozorilom ameriške agencije – vključno z NIH in FDA – še naprej navajajo raziskavo Casa Pia v svojih političnih izjavah in ocenah varnosti, ki podpirajo uporabo zobnega amalgama pri otrocih. Poskuse objavljanja teh pomislekov prek sporočil za javnost so distribucijske službe zavrnile kot »špekulativne«, tudi če so bili utemeljeni na zapisih FOIA in strokovno pregledanih ponovnih analizah.

To postavlja temeljno vprašanje: Zakaj dokumentirani dokazi o tveganju za ranljive otroke še naprej podpirajo javno politiko, medtem ko se pozivi k ponovni oceni soočajo z institucionalnim odporom?

Uradne peticije za odgovornost

V odgovor je bila Uradu za zaščito človeških raziskav (OHRP) vložena uradna peticija, v kateri se zahteva:

  • Takojšnja ocena skladnosti preskušanja in z njim povezanih neodvisnih bonitetnih odborov zaradi ustreznega razloga.
  • Formalna ugotovitev o neskladnosti s 45 CFR 46, poddelom D.
  • Začasna ustavitev zveznega zanašanja na podatke Casa Pia pri regulativnih ali političnih odločitvah.
  • Razvoj in izvrševanje načrtov korektivnih in preventivnih ukrepov (CAPA).
  • Usklajena sanacija in podpora preživelim udeležencem.

Vzporedna zahteva za preiskavo je bila vložena pri Uradu generalnega inšpektorja (OIG) HHS, ki se osredotoča na:

  • Napake pri nadzoru NIH in IRB.
  • Nadaljnja uporaba podatkov s strani FDA.
  • Ustreznost poročanja o neželenih dogodkih in celovitost podatkov.
  • Zvezni odziv (ali pomanjkanje le-tega) na poročila o zlorabah med študijo.

Širši imperativ javnega zdravja

Sojenje Casa Pia ni osamljen zgodovinski dogodek. Več kot 180 milijonov Američanov še vedno nosi zalivke iz živosrebrnega amalgama, kar ustvarja stalno izpostavljenost nizki ravni. Varno odstranjevanje v velikem obsegu se sooča s precejšnjimi ovirami, vključno z omejenim številom zdravnikov, usposobljenih za stroge protokole, varne za živo srebro, kot je tehnika varnega odstranjevanja živosrebrnega amalgama (SMART) IAOMT.

Prvotni udeleženci – zdaj odrasli – niso bili nikoli sistematično obveščeni o morebitnih dolgoročnih tveganjih, celovitem zdravstvenem spremljanju ali podpori za sanacijo. Ta stalna opustitev krši temeljne etične obveznosti do preiskovancev.

Zagovorniki, kot sta David Kennedy in Anita Vazquez Tibau, skupaj z organizacijami, kot je IAOMT, še naprej zahtevajo preglednost, neodvisno ponovno oceno podatkov in pravičnost.

Priporočeni ukrepi za strokovnjake in zagovornike
Prosimo, delite ta članek z drugimi, da bi ozavestili javnost o teh pomembnih etičnih in javnozdravstvenih vprašanjih. Prosimo, da pišete e-pošto na Urad sekretarja Ministrstva za zdravje in socialne zadeve (HHS) in pozovete zvezno podporo, obveščanje, spremljanje in sanacijo žrtev sojenja Casa Pia. Obrnite se na sekretarja HHS Roberta F. Kennedyja ml. na secretary@hhs.gov ali pokličite brezplačno številko 1-877-696-6775.

Poleg tega V samo nekaj minutah se obrnite na svojega predstavnika ZDA in oba ameriška senatorja.

Člane IAOMT, zobozdravstvene strokovnjake, raziskovalce in zaskrbljene državljane pozivamo k ukrepanju:

  • Zahtevajte zvezni pregled – Predložite uradne poizvedbe HHS, OHRP, NIH, FDA in kongresnim nadzornim odborom glede nadaljnjega zanašanja na podatke Casa Pia.
  • Podprite neodvisno ponovno oceno – Zavzemajte se za pregledno ponovno analizo celotnega nabora podatkov s strani tretje osebe, s poudarkom na učinkih podskupin, genetski dovzetnosti in dolgoročnih izidih.
  • Napredni standardi za varno odstranjevanje živega srebra – spodbujati in širiti usposabljanje o protokolih za odstranjevanje amalgama, ki temeljijo na dokazih in so certificirani po standardu SMART, da se čim bolj zmanjša dodatna izpostavljenost.
  • Podpora žrtvam – Podpora usklajenim prizadevanjem za zagotovitev:
  • Obveščanje in informirano razkritje tveganj udeležencem.
  • Dolgoročno zdravniško spremljanje, osredotočeno na ledvični, nevrološki in imunski sistem.
  • Dostop do varne odstranitve amalgama, kjer je to klinično primerno.
  • Upoštevanje podpore razstrupljanja, ki temelji na dokazih, in oskrbe, ki upošteva travme.
  • Ozaveščanje javnosti – Delite preverjeno dokumentacijo, vključno z zapisi FOIA, strokovno pregledanimi ponovnimi analizami in regulativnimi dokumenti, hkrati pa spodbujajte odprt znanstveni diskurz.

Zaključek: Čas je za odgovornost

Sojenje Casa Pia pooseblja nevarno konvergenco: etične napake pri zaščiti najbolj ranljivih, morebitno znanstveno napačno predstavljanje in nenehno regulativno zanašanje na pomanjkljive podatke. Ignoriranje teh vprašanj ohranja škodo prvotnim žrtvam in spodkopava zaupanje v zvezni nadzor nad raziskavami na ljudeh in varnostjo zobozdravstvenih materialov.

O IAOMT

Mednarodna akademija za oralno medicino in toksikologijo (IAOMT) je globalna mreža zobozdravnikov, zdravnikov in raziskovalcev, ki so predani spodbujanju varne, znanstveno utemeljene zobozdravstvene oskrbe, ki spodbuja zdravje celotnega telesa.

Izvirno sojenje in primarne publikacije

DeRouen TA, Martin MD, Leroux BG in sod. (2006). Nevrovedenjski učinki zobnega amalgama pri otrocih: randomizirana klinična študija. JAMA, 295(15):1784–1792. (Glavno poročilo o nevrovedenjskih izidih; ni bilo ugotovljenih pomembnih povprečnih razlik.)

Bernardo M, Luis H, Martin MD in sod. (2007). Preživetje in razlogi za neuspeh amalgamskih v primerjavi s kompozitnimi posteriornimi restavracijami v randomiziranem kliničnem preskušanju. Journal of the American Dental Association, 138(6):775–783. (Dolgoživost restavracij in stopnje neuspeha.)

Biomarkerji in sekundarne analize prvotne ekipe

Woods JS, Martin MD, Leroux BG in sod. (2008). Biomarkerji integritete ledvic pri otrocih in mladostnikih z izpostavljenostjo živemu srebru v zobnem amalgamu: ugotovitve iz preskušanja otroškega amalgama Casa Pia. Environmental Research, 108(3):393–399. (Urinarni GST-alfa, GST-pi in albumin kot označevalci okvare ledvic.)

Woods JS, Martin MD, Leroux BG in sod. (2009). Izločanje porfirina z urinom pri otrocih, zdravljenih z živosrebrnim amalgamom: ugotovitve iz preskušanja Casa Pia Children's Dental Amalgam. Journal of Toxicology and Environmental Health, del A, 72(14):891–896. (Profili porfirinov kot kazalniki učinkov živega srebra na sintezo hema.)

Lauterbach M, Martins IP, Castro-Caldas A in sod. (2008). Nevrološki izidi pri otrocih z izpostavljenostjo živemu srebru v amalgamu in brez nje: sedem let longitudinalnih opazovanj v randomizirani študiji. Journal of the American Dental Association, 139(2):138–145. (Nevrološki trdi in mehki znaki.)

Dodatni podporni ali oblikovalski dokumenti:

DeRouen TA in sod. (2002). Težave pri načrtovanju in analizi randomiziranega kliničnega preskušanja za oceno varnosti zobnih amalgamskih restavracij pri otrocih. Kontrolirana klinična preskušanja.

Evens CC, Martin MD, Woods JS in sod. (2001). Preučevanje izpostavljenosti metilživemu srebru v prehrani v študiji Casa Pia. Journal of Toxicology and Environmental Health, del A.

Genetska dovzetnost in nevrovedenjske ponovne analize (Woods et al.)

Woods JS, Heyer NJ, Echeverria D in sod. (2012). Sprememba nevrovedenjskih učinkov živega srebra z genetskim polimorfizmom koproporfirinogen oksidaze pri otrocih. Neurotoxicology and Teratology, 34(5):513–521.

Woods JS, Heyer NJ, Russo JE in sod. (2013). Sprememba nevrovedenjskih učinkov živega srebra z genetskimi polimorfizmi metalotioneina pri otrocih. Neurotoxicology and Teratology, 39:36–44.

Woods JS, Heyer NJ, Russo JE, Martin MD, Farin FM (2014). Genetski polimorfizmi, ki vplivajo na dovzetnost za nevrotoksičnost živega srebra pri otrocih: povzetek ugotovitev iz kliničnega preskušanja otroškega amalgama Casa Pia. Neurotoxicology, 44:288–302. (Celovit povzetek genetskih modifikatorjev, vključno z različicami CPOX4 in BDNF.)

Neodvisne ponovne analize Geierja in sodelavcev (osredotočenost na odmerek in odziv)

Geier DA, Carmody T, Kern JK, King PG, Geier MR (2011). Pomembna povezava med izpostavljenostjo živemu srebru iz zobnih amalgamov in urinskimi porfirini: nadaljnja ocena preskušanja otroškega zobnega amalgama Casa Pia. Biometals, 24(2):215–224.

Geier DA, Carmody T, Kern JK, King PG, Geier MR (2012). Od odmerka odvisna povezava med izpostavljenostjo živemu srebru iz zobnih amalgamov in ravnmi živega srebra v urinu: nadaljnja ocena preskušanja otroškega zobnega amalgama Casa Pia. Human & Experimental Toxicology, 31(1):11–17.

Geier DA, Carmody T, Kern JK, King PG, Geier MR (2013). Pomembna od odmerka odvisna povezava med izpostavljenostjo živemu srebru iz zobnih amalgamov in biomarkerji integritete ledvic: nadaljnja ocena preskušanja otroškega zobnega amalgama Casa Pia. Human & Experimental Toxicology, 32(4):434–440.

Opombe:

V prvotni študiji je bilo naključno razporejenih ~507 otrok (starih od 8 do 12 let na začetku) v skupino, ki je uporabljala amalgamske ali kompozitne restavracije, in so jih spremljali do 7 let. Primarni zaključki so poudarili, da ni pomembnih povprečnih razlik med skupinami v nevrovedenjskih izidih, sekundarne in ponovne analize pa so izpostavile signale v podskupinah, razmerja med odmerkom in odzivom, ledvične biomarkerje in genetsko dovzetnost.