Sojenje otroškemu amalgamu Casa Pia

Dokazi FDA, da izpostavljenost amalgamu ne vpliva na dolgoročne zdravstvene izide

Woods, JS et al., »Biomarkerji integritete ledvic pri otrocih in mladostnikih z izpostavljenostjo živemu srebru v zobnem amalgamu: ugotovitve iz preskušanja otroškega amalgama Casa Pia« Okoljske raziskave, letnik 108, str. 393–399, 2008.

FDA ŠE VEDNO uporablja zgoraj omenjeno študijo in druge na svoji spletni strani (hiperpovezava zgoraj) in v dokumentu o posebnih nadzorih.[1] hvaliti varnost amalgamskih zalivk kljub novim podatkom, ki ovržejo ali zmanjšujejo vpliv začetnih ugotovitev študije.

Podatki za to in predhodne ter nadaljnje študije so izhajali iz raziskave Casa Pia, v kateri so bili pridobljeni podatki o porfirinu v urinu, občutljivih kazalnikih izpostavljenosti živemu srebru, vendar v začetnih poročilih niso bili preučeni.

V tej študiji so pri mlajših otrocih (8–9 let) med največjo izpostavljenostjo v 2.–3. letu* opazili povečanje živega srebra v urinu, kar kaže na morebiten subklinični vpliv na ledvice.[2]Tretjič, ugotovili so razlike med močnimi spoli v urinu živega srebra. FDA se je odločila, da te ugotovitve prezre.

*V preskušanju je živo srebro v urinu (U-Hg) doseglo vrh pri ~3.2 µg/L v 2. letu in se nato do 7. leta znižalo na izhodiščno vrednost (kljub pridobitvi več amalgamskih zalivk) – verjetno odraža izločevalne omejitve in ne zmanjšano izpostavljenost, kar lahko podcenjuje notranjo obremenitev telesa.[3]

V študiji v Novi Angliji je bila mikroalbuminurija (označevalec subtilne ledvične disfunkcije) bistveno pogostejša v skupini z amalgamom v 3.–5. letu (OR ~1.8), vključno s persistentnimi primeri, kar postavlja pod vprašaj trditev o »odsotnosti učinka na ravni organov«.[4]

Tudi velike kohorte (n ≈ 500) morda nimajo dovolj občutljivosti za zaznavanje subtilni nevrokognitivni ali ledvični učinki, zlasti pri uporabi širokih kliničnih testov namesto specializiranih nevrotoksikoloških končnih točk.[5] Kritiki so predlagali, da bi morale biti potrebne neprekinjene meritve (npr. prevodnost živcev, naloge pozornosti) ali genetsko dovzetne podpopulacije (npr. polimorfizmi metalotioneinov) niso bili ustrezno preučeni.

Ti dve točki sta ključni: Recenzenti kritizirajo selektivna predstavitev končnih točk, zlasti podatki o porfirinu (ki so bili zbrani, vendar niso bili predstavljeni)In izključitev genetsko ali klinično ranljivih otrok, kar pristransko sklepa v korist varnosti.

Območje kritike Posebna skrb
Biomarkerji Manjkajoči subtilni ledvični/nevrotoksični signali v urinskih porfirinih
Metrike izpostavljenosti Padajoče ravni U-Hg odražajo meje izločanja, ne dejanske izpostavljenosti
Učinki na ledvice Mikroalbuminurija kaže na blago obremenitev/poškodbo ledvic
Statistična občutljivost Študija ima lahko premalo moči pri majhnih velikostih učinkov
Izbira končne točke Grobi testi lahko spregledajo niansirano nevrotoksičnost ali dovzetne podskupine

Zgoraj navedene ugotovitve poudarjajo, da so Lauterbach in sodelavci sicer zaključili brez nevroloških poškodb, ostajajo upravičeni pomisleki glede subtilni učinki na ledvice, omejitve pri merjenju izpostavljenostiin možnost spregledanih nevrotoksičnih učinkov v občutljivih podskupinahŠe vedno so potrebne celovite nadaljnje študije s ciljnimi biomarkerji in občutljivim testiranjem.[6] Poleg tega ni bila upoštevana količina izpostavljenosti – ne glede na izpostavljenost amalgamu so bili vsi nosilci amalgama združeni v eno skupino. To je še ena ključna točka.

Dodatne nadaljnje študije

Genetski polimorfizmi in povečana ranljivost

Sprememba nevro vedenjskih učinkov živega srebra z genetskimi polimorfizmi metalotioneina pri otrocih

Otroci (stari od 8 do 12 let) iz prvotne študije Casa Pia so bili genotipizirani za dve varianti metalotioneina (MT1M rs2270837 in MT2A rs10636). Med njimi fantje, specifični aleli MT1M in MT2A so pokazali pomembne interakcije z izpostavljenostjo živemu srebru v urinu, kar je povezano z slabša uspešnost na več nevrovedenjskih področjih (spomin, pozornost itd.). Takšnega učinka niso opazili pri dekleta, kar kaže, da lahko genetsko dovzetne podskupine, zlasti fantje z določenimi variantami MT, občutijo in občutijo neželene učinke, tudi če se povprečni rezultati zdijo varni.[7]

Podaljšano nevrološko in ledvično spremljanje

Bellinger in sod. (Preskušanje amalgama za otroke v Novi Angliji – NECAT)

Otroke so spremljali 5 let, pri čemer so ocenjevali IQ, spomin, vizualno-motorične sposobnosti, pozornost in izvršilne funkcije. Med amalgamsko in kompozitno skupino ni bilo povprečnih razlik; vendar je študija priznala možnost subtilnih ali zapoznelih učinkov, ki niso bili zajeti.[8] Nadalje, Vsi nosilci amalgama so bili razvrščeni v eno skupino, ne glede na raven izpostavljenosti – korelacijske analize niso bile izvedene.

Ponovna analiza študije Casa Pia, ki sta jo leta 2012 izvedla Geier in Geier, je pokazala pomembno, od odmerka odvisno povezavo med izpostavljenostjo živemu srebru iz zobnih amalgamov in ravnmi živega srebra v urinu.[9]

Nadaljevanje analize biomarkerjev porfirina in živega srebra

Druga ponovna analiza nabora podatkov Casa Pia, ki so jo izvedli Geier in sodelavci (2012), je podrobno preučila profile živega srebra in porfirinov v urinu.Porfirini so molekule v poti, ki proizvajajo hem. Hem ima v človeškem telesu več vlog, ena od njih je kot sestavni del hemoglobina, molekule, ki dovaja kisik našim celicam. V poti je več stopenj in zato več različnih porfirinov. Živo srebro, in samo živo srebro, zavira nastajanje zadnjih treh porfirinov. Izpostavljenost živemu srebru so primerjali z vsemi stopnjami poti porfirinov. Pokazala se je neposredna povezava, tako da je izpostavljenost živemu srebru prek amalgamskih zalivk povzročila znatno zmanjšanje zadnjih treh porfirinov.

Ko se isti podatki ustrezno analizirajo z uporabo od odmerka odvisnih meritev, namesto da se osebe razvrščajo v skupine z amalgamom v primerjavi z ne, podatki potrjujejo, da večja izpostavljenost amalgamskim zalivkam (tj. velikost, število in trajanje izpostavljenosti) poveča količino živega srebra v urinu IN zmanjša učinkovitost proizvodnje hema, kar je osnovna funkcija človeškega telesa. FDA to še naprej zanika – toda preprosta zdrava pamet in branje literature, vključno s pismom, ki so ga morali avtorji zgodnjih dokumentov o Casa Pia napisati brezplodno,[10] Ovrgavanje Geierja in Geierjeve znanosti jasno kaže, da že relativno kratka izpostavljenost (8 let) živemu srebru iz amalgamskih zalivk povzroči motnje v delovanju celic, zato je mogoče živosrebrne amalgamske zalivke uvrstiti le med nevarne. Človek se mora vprašati, kako DeRouen in Lauterbach spita ponoči, vedoč, da so poglobljene analize podatkov, kot so analize odmerka in odziva, ključne za razkritje učinkov. Zakaj vztrajata pri združevanju vseh nosilcev amalgama v eno kategorijo in s tem zamegljujeta podatke? Vsak spodoben epidemiolog pozna pomanjkljivosti takšnega vodenja znanosti.

Osredotočite Ugotovitve
Genetska dovzetnost MT variante, povezane z neželenimi nevrovedenjskimi izidi pri fantih (www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
Stratifikacija vzorca Učinki so lahko prikriti, če se ne upošteva genetska variabilnost
Ledvični/biomarkerji Profili živega srebra in porfirina v urinu odražajo heterogenost odziva na odmerek
Dolgotrajna izpostavljenost Dinamika izločanja živega srebra se sčasoma spreminja, kar kaže na to, da je treba učinke na tkivo dodatno preučiti.

Širši dokazi o genetskih interakcijah

Bela knjiga FDA (2021) pregleda več študij, ki kažejo: polimorfizme v BDNF, CPOX4in MT geni lahko pomembno vplivajo nevrovedenjski in psihomotorični izidi pri zobozdravnikih, izpostavljenih nizkim koncentracijam živega srebra.[11]

Študije Casa Pia in NECAT oba sta pokazala, da je živo srebro v urinu doseglo vrhunec približno 2–4 leta po namestitvi amalgama, tudi ko so bili nameščeni novi amalgami, nato pa se je zmanjšalo, verjetno zaradi spreminjanja dinamika izločanja, ne pa zmanjšana izpostavljenost.[12]

[1] Center za naprave in radiološko zdravje, »Zobni amalgam, živo srebro in amalgamske zlitine – smernice za posebne kontrole razreda II za industrijo in osebje FDA« FDA, FDA, 23. marec 2021, https://www.fda.gov/medical-devices/guidance-documents-medical-devices-and-radiation-emitting-products/dental-amalgam-mercury-and-amalgam-alloy-class-ii-special-controls-guidance-industry-and-fda-staff.

[2] Xibiao Ye et al., »Nefrotoksičnost, nevrotoksičnost in izpostavljenost živemu srebru pri otrocih z zobnimi amalgamskimi zalivkami in brez njih« Mednarodni časopis za higieno in zdravje okolja 212, št. 4 (2009): 10.1016/j.ijheh.2008.09.004, https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2008.09.004.

[3] James S. Woods in sod., »Prispevek zobnega amalgama k izločanju živega srebra z urinom pri otrocih« Perspektive zdravja okolja 115, št. 10 (2007): 1527–31, https://doi.org/10.1289/ehp.10249.

[4] Lars Barregard in sod., »Učinki zobnega amalgama na ledvice pri otrocih: preskušanje otroškega amalgama v Novi Angliji« Perspektive zdravja okolja 116, št. 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504.

[5] Gene E. Watson in sod., »Nevrološki razvojni izidi pri 5 letih pri otrocih, ki so bili prenatalno izpostavljeni materinemu zobnemu amalgamu: študija o prehrani otrok na Sejšelih« Nevrotoksikologija in teratologija 39 (2013): 57–62, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.07.003.

[6] Martin Lauterbach in sod., »Nevrološki izidi pri otrocih z izpostavljenostjo živemu srebru, povezani z amalgamom, in brez nje: sedem let longitudinalnih opazovanj v randomiziranem preskušanju« Revija Ameriškega zobozdravstvenega združenja (1939) 139, št. 2 (2008): 138–45, https://doi.org/10.14219/jada.archive.2008.0128.

[7] James S. Woods in sod., »Modifikacija nevrovedenjskih učinkov živega srebra z genetskimi polimorfizmi metalotioneina pri otrocih« Nevrotoksikologija in teratologija 39 (2013): 36–44, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.06.004.

[8] DC Bellinger in sod., »Analiza odmerka in učinka izpostavljenosti otrok zobnemu amalgamu in nevropsihološkega delovanja: preskušanje otroškega amalgama v Novi Angliji« J Am Dent izr 138 (september 2007): 1210–16.

[9] DA Geier in sod., »Od odmerka odvisna povezava med izpostavljenostjo živemu srebru iz zobnih amalgamov in ravnmi živega srebra v urinu: nadaljnja ocena preskušanja otroškega zobnega amalgama Casa Pia« Humana in eksperimentalna toksikologija 31, št. 1 (2012): 11–17, https://doi.org/10.1177/0960327111417264.

[10] TA DeRouen in sod., »Kritika ponovne analize podatkov Casa Pia o povezavah porfirinov in glutation-S-transferaz z izpostavljenostjo zobnemu amalgamu« Humana in eksperimentalna toksikologija 34, št. 3 (2015): 330–32, https://doi.org/10.1177/0960327114542885.

[11] Uprava za hrano in zdravila, »Bela knjiga: Posodobitev/pregled potencialnih škodljivih zdravstvenih tveganj, povezanih z izpostavljenostjo živemu srebru v zobnem amalgamu«, FDA, FDA, 30. januar 2025, https://www.fda.gov/medical-devices/dental-amalgam-fillings/white-paper-fda-updatreview-potential-adverse-health-risks-associated-exposure-mercury-dental.

[12] Woods et al., »Prispevek zobnega amalgama k izločanju živega srebra z urinom pri otrocih.«