Peticija FDA za ponovno obravnavo 2025 – Prepoved zobnih zalivk z amalgamom iz živega srebra

Spodaj navedeni vlagatelji vlagajo to peticijo za ponovno obravnavo v skladu z 21 CFR § 10.33 in s tem zahtevajo, da Uprava za hrano in zdravila (FDA) formalno prepove uporabo inkapsuliranih živosrebrnih zalivk kot materiala za zobno obnovo ali pa zobne amalgamske zalivke prerazvrsti iz razreda II v razred III.

A. Vlagatelji peticij:

1. Mednarodna akademija za oralno medicino in toksikologijo (»IAOMT«)
2. Zobni amalgam Mercury Solutions Inc. (»DAMS INC«)

Državljanska peticija

Spodaj podpisani vlaga to peticijo za ponovni pregled odločitve

Komisar za hrano in zdravila v spisu št. ________________.

A. Zahtevani ukrep:

Ta peticija se nanaša na zobne kapsule z živim srebrom (v nadaljevanju »živosrebrne zalivke« ali »zobni amalgami«). S tem se poziva komisarja Uprave za hrano in zdravila (FDA), naj v zvezi z živosrebrnimi zalivkami sprejme naslednje ukrepe:

1. Formalno prepovedati uporabo inkapsuliranih živosrebrnih zalivk kot materiala za zobno obnovo v skladu z oddelkom 516 sprememb o medicinskih pripomočkih iz leta 1976 (21 USC § 360f) in 21C.FR 895. Tveganje za bolezen ali poškodbo, povezano z uporabo zobnega živega srebra, predstavlja nerazumno, neposredno in znatno nevarnost za zdravje ljudi, ki jih imajo, pa tudi ljudi, ki jih nameščajo (tj. zobozdravstvenega osebja).

2. Druga možnost je, da enkapsulirane živosrebrne zalivke uvrstite v razred III v skladu z oddelkom 513(3) zakona (21 USC § 360c(e)) in 21 CFR 860 ter zahtevate strog dokaz o varnosti in učinkovitosti.

3. Če se FDA odloči, da bo enkapsulirane živosrebrne zalivke uvrstila v razred III, bi morala uvesti omejitve (ne posebnih kontrol ali priporočil) glede uporabe tega materiala pri otrocih, starih od 0 do 19 let, ženskah v rodni dobi, ljudeh z oslabljenim delovanjem ledvic, imunskega sistema in nevroloških funkcij, tistih, ki so preobčutljivi na živo srebro, tistih, ki imajo pozitiven test na apolipoprotein E4 ali koproporfirinogen oksidazo (CPOX4), in drugih osebah znotraj dovzetnih podpopulacij, kot je opisano v tem dokumentu. Niti »kontrole razreda II« niti »posebne kontrole« ne morejo zagotoviti razumnega zagotovila o varnosti za vse dele naše splošne populacije. Razumno zagotovilo o varnosti je mogoče doseči le z odpravo uporabe zobnega amalgama ali z njegovo uvrstitvijo v razred III. Vendar pa glede na to, da le 15 % Američanov ne spada v zgornje kategorije tveganja, prepoved njegove uporabe je edina prava rešitev (Poglej Dodatek I).

B. OZADJE:

Več kot 122 milijonov Američanov, kar je približno tretjina prebivalstva, ima živosrebrne amalgamske zalivke,^[1] vsako leto pa se jih namesti več milijonov. Najbolj prizadeti so posamezniki z nizkimi dohodki, ki so odvisni od državne pomoči, vključno s starejšimi, pripadniki oboroženih sil in veterani. Z nadaljnjim dovoljevanjem in podpiranjem uporabe amalgama silimo te ranljive skupine, da prejemajo najcenejšo in najbolj strupeno možnost, brez izbire.

Da bi zmanjšale izpostavljenost živemu srebru, morajo ZDA prenehati uporabljati zobni amalgam in povrniti stroške le alternativam brez živega srebra. Izpostavljenost živemu srebru je največja med namestitvijo in odstranitvijo, vendar amalgam tudi po namestitvi nenehno oddaja živosrebrne hlape, zlasti med jedjo, žvečenjem ali ščetkanjem. Pogosto prezrto, a pomembno je omeniti, da se živo srebro sprošča tudi v večjih količinah, ko amalgamske zalivke pokajo, kar pogosto ostane neopaženo. Ta izpostavljenost škoduje zdravju ljudi, kot ugotavljajo ... Konvencija Minamata. Dodatek I poudarja nedavne študije, ki povezujejo kronično izpostavljenost živemu srebru iz amalgamskih zalivk z resnimi zdravstvenimi težavami.

Prepoved amalgamskih zalivk ne bi le odpravila s tem povezanih zdravstvenih tveganj, temveč bi tudi izboljšala zobozdravstvene izide in zmanjšala dolgoročne stroške. Amalgam zahteva odstranitev zdrave zobne strukture in oslabi zobe, kar pogosto vodi do razpok, zdravljenja koreninskih kanalov ali ekstrakcij.^[2] Poglej Dodatek II za več dokazov, ki jasno kažejo, da so kompozitne smolne zalivke, izdelane iz kremena ali silicijevega prahu v smolni matrici, boljša možnost.

Prepoved uporabe amalgama bo pripomogla k varovanju okolja. Zaradi človeških dejavnosti se vsako leto v ozračje izpusti približno 2,220 ton živega srebra.^[3] pri čemer zobni amalgam prispeva k onesnaževanju z zrakom (kremacija, emisije iz klinik), vodo (odpadna voda) in zemljo (odlagališča, pokopi). Agencija za varstvo okolja (EPA) je ob prepoznavanju te grožnje izdala 94-stranski predpis, ki od zobozdravstvenih ordinacij, ki uporabljajo amalgam, zahteva, da namestijo separatorje,^[4] vendar jih le 40 % izpolnjuje zahteve. Ti separatorji preprečujejo vstop živega srebra v občinske kanalizacijske sisteme, kjer so zobozdravstvene ordinacije glavni vir živega srebra,^[5] sprošča do 5.1 tone na leto.^[6] Čeprav je zahteva po namestitvi separatorjev amalgama začela veljati julija 2020, je njeno izvrševanje pomanjkljivo. Zobozdravniki morajo predložiti le enkratno poročilo o skladnosti (glej Dodatek III), brez stalnega spremljanja, kar pomeni, da 60 % zobozdravnikov, ki ne uporabljajo separatorjev, ne trpi nobenih posledic. Tudi če so nameščeni, separatorji sami po sebi ne zagotavljajo nadzora nad živim srebrom: Študija 12 klinik je pokazala, da je pravilno vzdrževanje separatorjev amalgama znatno zmanjšalo izpust živega srebra, z 84 na 6 gramov na zobozdravniški stol.^[7] Agencija za varstvo okolja (EPA) navaja, da je »odstranjevanje živega srebra, ko je v koncentrirani in enostavni obliki v zobnem amalgamu, preden se razredči in postane težko in drago odstraniti, razumen korak za preprečevanje sproščanja živega srebra v okolje, kjer lahko postane nevarno za ljudi.«^[8] Ampak ali je to res? Ali ne bi bilo preudarno predpisati uporabo alternativnih materialov in popolnoma prepovedati uporabo živosrebrnih amalgamskih zalivk iz časa državljanske vojne?

C. ZGODOVINA:

Pomembno je preučiti pravne in regulativne pomanjkljivosti, ki so omogočile desetletja neukrepanja glede zobnih amalgamov, in nujno potrebo po prepovedi na nacionalni ravni.

Amalgamske restavracije se uporabljajo že več kot 150 let. Zaradi dolgotrajne uporabe je bil zobni amalgam "prevzet", tako da ni bil predmet zahtev predprodajnega testiranja.

Leta 1976 je Kongres pooblastil FDA, naj dokonča klasifikacijo zobnega amalgama. Leta 2009 je FDA pod pritiskom tožb državljanov dokončala klasifikacijo in ugotovila, da je amalgam neškodljiv za vse, starejše od 6 let. Za dokončanje klasifikacije je trajalo 33 let. Vendar je bila določitev klasifikacije zelo pomanjkljiva, saj ni upoštevala celotnega obsega izpostavljenosti posameznikov in ni upoštevala telesne teže. Z drugimi besedami, 40-kilogramski otrok je bil v analizi obravnavan na popolnoma enak način kot 200-kilogramski 60-letni moški. Izključeni so bili tudi vsi otroci, mlajši od 6 let. Prav tako ni bila upoštevana velikost amalgamske zalivke, ki je ključna spremenljivka. Tem vprašanjem so se izpodbijali zaskrbljeni državljani, zaradi česar je FDA prisilila, da je sklicala strokovno skupino, ki bi ponovno preučila oceno tveganja. To je podrobneje obravnavano v nadaljevanju.

4. avgusta 2009 je FDA prvič odločila, da je treba zobni amalgam uvrstiti v razred II FDA. V imenu IAOMT in drugih vlagateljev ter v odgovor na to odločitev sem jaz, odvetnik James Love, pripravil državljansko peticijo FDA (št. spisa državljanske peticije FDA-2009-P-0357, 25. julij 2009), v kateri sem zahteval upravno olajšavo, ki je vključevala naslednje: prenehanje uporabe živosrebrnih amalgamskih zalivk pri naslednjih skupinah oseb: majhni otroci, ženske in zlasti ženske v rodni dobi, bolniki z oslabljenim delovanjem ledvic, imunskega sistema in nevroloških funkcij, osebe, ki so preobčutljive na živo srebro, osebe, ki imajo pozitiven test na apolipoprotein E4 ali koproporfirinogen oksidazo (CPOX4), in druge osebe znotraj dovzetnih podpopulacij, opisanih v peticiji. Trdil sem, da »niti nadzor razreda II niti posebni nadzor ne morejo doseči razumnega zagotovila o varnosti za vse dele naše splošne populacije. Razumno zagotovilo o varnosti je mogoče doseči le z odpravo uporabe zobnega amalgama ali z njegovo uvrstitvijo v razred III.« [FDA je na to peticijo 21. januarja 2010 podala vmesni odgovor, ki pa nima vsebinske vrednosti.]

V odgovor na te in druge peticije je FDA decembra 2010 organizirala zaslišanja pred znanstvenim svetovalnim odborom. FDA je naročila skupino strokovnjakov, naj preuči izpostavljenost živemu srebru in tveganja, povezana z uporabo zobnega amalgama. Z uporabo najbolj konzervativne metrike je bilo ugotovljeno, da več kot 67 milijonov Američanov presega največji odmerek, ki velja za varnega in ga je določila ameriška Agencija za varstvo okolja (EPA).^[9] Ugotovitve so bile uporabljene kot osrednja točka pregleda strokovne skupine FDA. Vodilni znanstvenik, dr. Richardson, je izjavil: »Delež ameriškega prebivalstva, za katerega se predvideva, da bo presegel [najvišji varni] odmerek živosrebrnih hlapov, ki ga je določila ameriška agencija za varstvo okolja (EPA) zaradi zobnega amalgama, je velik in ga predpisi ne bi podpirali ali dovoljevali za druge vire izpostavljenosti.« FDA je sama pooblastila dr. Richardsona, da oblikuje predpise, vendar se je odločila, da ne bo ukrepala.

Kot avtor treh peticij in odvetnik IAOMT sem imel na voljo časovni blok za nagovor pred tem znanstvenim svetovalnim odborom, ki je bil večinoma dodeljen znanstvenikom, ki so seznanjeni s to temo. Ob koncu teh zaslišanj je Jeffrey Shuren, dr. med., pravnik, vodja Centra za naprave in radiološko zdravje pri FDA, prisotne zagotovil, da bo odločitev FDA o teh peticijah znana pred koncem leta 2011.

Konec leta 2011 odgovor FDA ni bil podan. Do leta 2014 so tisti, ki so bili vključeni v peticije FDA in posledična zaslišanja, opustili upanje, da bi prejeli kakršen koli odgovor. Izvedeli smo, da je Znanstveni svetovalni odbor zasebno svetoval FDA, ki je poročala futuristično datirano z "XX. januarjem 2012", naj "preuči opozorila pred uporabo zobnega amalgama pri nosečnicah, majhnih otrocih in osebah z ledvično disfunkcijo, nevrološko okvaro ali alergijo na živo srebro in druge sestavine zobnih amalgamskih zalivk." FDA v tem poročilu tudi navaja: "Vendar pa se lahko za zapolnjevanje votlin uporabljajo tudi alternativni materiali, kot so kompozitne smole, ki ne vsebujejo živega srebra." FDA meni, da bi bilo te alternativne materiale najbolje ponuditi kot prvo linijo restavrativne oskrbe, pri čemer bi se zmanjšala uporaba amalgama.« (Glej Dodatek II)

Uradniki FDA so tiho sporočili, da je njihova matična agencija, Ministrstvo za zdravje in socialne zadeve (»HHS«), diskretno ukinila nadzor FDA nad tem vprašanjem.

Nacionalno priznani časopis McClatchy DC News je podrobno opisal zgoraj navedene dejavnosti in vključil zatrto poročilo z dne 21. julija 2015 (Dodatki IV in V). Novinar Greg Gordon je bil seznanjen s sporočili o varnosti, ki jih je Znanstveni svetovalni odbor poslal FDA, in z odločitvijo Ministrstva za zdravje in socialne zadeve (HHS), da to sporočilo prikrije. G. Gordon navaja: »Predlog in njegova tajna zavrnitev po analizi stroškov in koristi, ki so jo opravili uradniki Ministrstva za zdravje in socialne zadeve, sta Obamovo administracijo postavila v neroden položaj, da več kot tri leta prikriva sporočilo o varnosti, ki bi lahko vplivalo na milijone Američanov.«

V imenu IAOMT in drugih sem pridobil sodno odredbo, s katero sem od FDA zahteval odgovor na peticijo. Marca 2014 sem vložil tožbo na okrožnem sodišču ZDA za okrožje Columbia, da bi zahteval takšen odgovor. Kmalu zatem se je FDA strinjala, da bo pripravila odgovor. Odgovor z dne 27. januarja 2015, ki ga je predložila in podpisala Leslie Kux, namestnica komisarja za politiko, je peticijo zavrnila. FDA ni želela smiselno omejiti uporabe zobnega amalgama, živosrebrnih zalivk ni uvrstila v razred III in javnosti ni dala na voljo smiselnih in ustreznih informacij, da bi se zobozdravstveni pacienti lahko resnično informirano odločali. Poleg tega ni omejila uporabe zobnega amalgama v nobeni od dovzetnih podpopulacij, ki jih je leta 2010 opredelil Znanstveni svetovalni odbor. Odgovor se je osredotočil na napačno kritiko znanosti, ki je bila predstavljena v peticiji, napačno in nepopolno navajanje znanstvenih študij v podporo stališču FDA ter pokazal malo poznavanja pomena ocene tveganja.

Pravzaprav je ga. Kux na 1. strani izjavila: »Osrednje vprašanje pri ocenjevanju tveganja zobnega amalgama je, ali so ravni živosrebrnih hlapov, ki se sproščajo iz zobnega amalgama, škodljive ali so povezane s škodljivimi učinki na zdravje, in če so, v kolikšni meri.« (Glej Dodatek VI, odgovor FDA in Dodatek VII (Priznanja FDA) Ker je znano, da je elementarno živo srebro, vrsta živega srebra, ki se 24 ur na dan "sprošča" iz amalgamskih zalivk, nevrotoksin, zato sta EPA in ASTDR določila REL, ki jih je mogoče zlahka preseči pri posameznikih z amalgamskimi zalivkami (o tem bomo podrobneje razpravljali kasneje), in to je "osrednje vprašanje" – ali Američani z amalgamskimi zalivkami vsakodnevno presegajo te meje, kar lahko pomeni večletno izpostavljenost temu nevrotoksinu? Teža dokazov je velika, kot bo predstavljeno. Vendar pa je pričakovanje FDA, da so potrebne prospektivne randomizirane kontrolirane študije, ki bi pokazale dokončen dokaz, slabo zasnovano, saj bi bile takšne študije neetične in te vrste študij niso financirale zvezne vlade. Možnosti financiranja niso na voljo*, kljub ponavljajočim se izjavam FDA v odgovoru Leslie Kux, da "so na voljo le omejene ali nobene klinične informacije o dolgoročnih zdravstvenih izidih" in da "so potrebne nadaljnje študije".

Leslie Kux, FDA, v odgovoru iz leta 2015 glede amalgamskih zalivk prav tako navaja: »Imajo širok spekter uporabe v kliničnih situacijah, so enostavne za uporabo in relativno neobčutljive na spremembe v tehniki ravnanja in ustne razmere. Zagotavljajo tudi visoko trdnost, vzdržljivost in robno integriteto – lastnosti, ki lahko pomagajo preprečiti ponavljajočo se karies.« Če so te trditve kdajkoli bile resnične, zdaj ne držijo več, saj obstaja množica dokazov, ki jasno kažejo na superiornost kompozitnih zalivk nad amalgamskimi. Glej Dodatek II.

Leslie Kux, FDA, predstavlja originalno študijo Casa Pia Children's, ki je bila deležna ostrih kritik kot "tista" študija, na kateri FDA utemeljuje svoje končno pravilo o varnosti amalgama pri otrocih. Glej Dodatek VIII za povzetek kritik in novih ugotovitev, povezanih s študijo Casa Pia. Napačno predstavlja znanost, podcenjuje pomanjkljivosti v znanosti, ki podpira stališče FDA, in navaja nesmiselne zaključke, kot je ta, ko opisuje študijo Barreguarda in sodelavcev iz leta 2008: »V preskušanju v Novi Angliji je^[10] Skupinam otrok so pri starosti 6–8 let namestili amalgamske ali kompozitne restavracije, ki so jih spremljali 5 let. Rezultati so pokazali, da so bile ravni mikroalbuminurije [biomarkerja poškodbe ledvičnih glomerulov] sicer višje v skupini, zdravljeni z amalgamom, vendar se ravni treh drugih biomarkerjev poškodbe ledvic med skupinama, ki so prejemali amalgam, in skupinama, ki so prejemali kompozitne restavracije, niso razlikovale. Ali naj preprosto prezremo dejstvo, da je bil biomarker poškodbe ledvic pri otrocih z amalgamom povišan, ker drugi biomarkerji niso bili povišani?

Leslie Kux, FDA, v odgovoru iz leta 2015 večkrat navaja, da »FDA meni tudi, da čeprav so lahko pacienti z amalgamom in številnimi površinami, napolnjenimi z amalgamom, izpostavljeni dnevnim odmerkom živosrebrnih hlapov, ki presegajo razpoložljive mejne vrednosti za zdravje, to samo po sebi ne pomeni nujno, da se bodo pojavili škodljivi učinki na zdravje zaradi zobnega amalgama.« Te vrste izjav jasno pojasnjujejo, da se Leslie Kux in FDA odločata za prezrtje bistva, zakaj so bile določene mejne vrednosti za zdravje, zakaj so pomembne in zakaj jih je treba upoštevati. Na primer, v integriranem sistemu za obveščanje o tveganjih (IRIS) EPA pod Živo srebro, elementarno; CASRN 7439-97-6 je mogoče najti naslednje informacije, ki pojasnjujejo, zakaj in kako so bile te mejne vrednosti izpeljane: »Referenčna koncentracija pri vdihavanju (RfC) ... temelji na predpostavki, da obstajajo pragovi za nekatere toksične učinke, kot je celična nekroza. RfC pri vdihavanju upošteva toksične učinke tako na dihala (vstopna vrata) kot na učinke, periferne na dihala (ekstrarespiratorni učinki). Izraža se v enotah mg/m².³Na splošno je RfC ocena (z negotovostjo, ki morda obsega velikostni red) dnevne vdihovalne izpostavljenosti človeške populacije (vključno z občutljivimi podskupinami), ki verjetno ne bo imela znatnega tveganja za škodljive učinke v življenju. Vdihovalni RfC so bili izpeljani v skladu z Začasnimi metodami za razvoj referenčnih odmerkov pri vdihavanju (EPA/600/8-88/066F, avgust 1989) in nato v skladu z Metodami za izpeljavo referenčnih koncentracij pri vdihavanju in uporabo inhalacijske dozimetrije (EPA/600/8-90/066F, oktober 1994). Ta IRIS o živem srebru je bil izpeljan in ga podpirajo številne znanstvene študije.^[11] – vse to pa je FDA raje ignorirala.

Maja 2019 je FDA ameriško javnost zaprosila za mnenje o medicinskih pripomočkih, vključno z amalgamom, da bi podprla regulativno odločanje. Od 278 komentarjev, ki jih je FDA prejela o medicinskih pripomočkih, se jih je 244 nanašalo na amalgam. Noben od njih ni odobraval uporabe amalgama, večina pa je zahtevala prepoved ali navedla razloge, zakaj bi jo bilo treba uvesti. Govorili so o osebnih izkušnjah z amalgamom. Govorili so o bolezni. Govorili so o letih svojega življenja, včasih celotnih življenjih, uničenih zaradi bolezni, ki jih povzročajo amalgamske zalivke.^[12]

Novembra 2019 je bil organiziran še en sestanek FDA, katerega cilj je bil svetovati FDA o znanstvenih vprašanjih, povezanih s kovinskimi vsadki.^[13] Cel dan dvodnevnega srečanja je bil posvečen razpravi o zobnih amalgamskih zalivkah. Pred srečanjem je FDA zase in za strokovno skupino pripravila 186-stranski dokument, posvečen amalgamu, z naslovom Epidemiološki dokazi o škodljivih učinkih živega srebra iz zobnega amalgama na zdravje: sistematična literatura (2010 – danes)V dokumentu so bile predstavljene študije, ki so bile izvedene od srečanja FDA leta 2009, in sklepi, ki jih je FDA sprejela v zvezi s tem. Zanimivo je, da v dokumentu ni bilo študije, ki bi kazala na zaskrbljujočo povezavo med perinatalno smrtjo in izpostavljenostjo zobnemu amalgamu med nosečnostjo.^[14] (Glej Dodatek X, FDA opusti to in druge opustitve) Druga študija, ki je bila izpuščena iz dokumenta, je primerjala zdravstveno stanje 600 zobozdravnikov s skupino nezobozdravnikov, pri čemer je nadzorovala pomembne spremenljivke. Primerjava je bila opravljena z dostopom do njihove uporabe lekarn. Študija je pokazala, da so zobozdravniki jemali bistveno več zdravil kot nezobozdravniki za številne bolezni, vključno z nevrološkimi in srčno-žilnimi boleznimi. Celoten opis te in drugih epidemioloških študij, izvedenih od leta 2019, je vključen v Dodatek XI.

V povzetku poročila za leto 2019 FDA ugotavlja: »…trenutni dokazi niso zadostni za podporo vzročne povezave med živim srebrom iz zobnega amalgama in poročanimi škodljivimi učinki na zdravje. To je skladno z ocenami drugih znanstvenih organizacij, kot je nedavno poročilo SCENIHR (2015, Evropska unija), ki je ugotovilo, da zobni amalgam ne predstavlja zdravstvenega tveganja za splošno populacijo…« Ta ocena SCENIHR, ki jo navaja FDA, ni več resnična (glej Dodatek XII). Zato mora FDA upoštevati in spoštovati dejstvo, da SCENIHR zdaj priznava nevarnosti živega srebra in da so amalgamske zalivke prepovedane po vsej Evropski uniji in mnogih drugih državah (glej Dodatek XIII).

Pred tem novembrskim srečanjem FDA leta 2019 je bilo prejetih štiristo triinšestdeset javnih komentarjev; veliko jih je predložilo več znanstvenikov, veliko pa tudi ljudi, ki so bili zastrupljeni z živim srebrom. Sestanka so se udeležili in spregovorili posamezniki in člani interesnih skupin. Večina komentarjev glede amalgama in vsi govorniki o amalgamu, razen predstavnika ADA, so pozvali k uvedbi regulacije uporabe amalgama. Ne glede na 186-stranski dokument, ki je jasno povedal, da FDA ne bo odstopila od svojega prejšnjega stališča glede amalgama, se je do konca srečanja večina članov strokovne skupine strinjala, da so živosrebrne amalgamske zalivke dosegle svoj vrhunec. Eden od članov skupine, dr. Jason Connor, je izjavil: »Če bi danes na trg prišel izdelek, ki bi bil izdelan iz materiala, ki je 50 % zelo strupen, in bi ga pretežno uporabljali pri prikrajšanih skupinah prebivalstva, ne bi imeli sestanka. FDA ga ne bi odobrila.«

Strokovna skupina se je splošno strinjala, da je treba sprejeti neko obliko regulacije amalgama. Predsednik FDA, dr. Raj Rao, je to ignoriral. Pravzaprav je med številnimi komentarji, v katerih je navedel, da nimamo dovolj dokazov, da bi trdili, da amalgam ni varen (in s tem so se člani skupine strinjali), izjavil, da bi »[morda] lahko ponovno preučili napovedi FDA o ravneh živega srebra v ribah, da bi vsebovale bolj celovito napoved o vseh možnih učinkih živega srebra iz rib, zobnih amalgamov in okolja na splošno. To bi lahko bilo vredno preučiti.« Povezava do videoposnetka sestanka ni več javno dostopna, vendar ima FDA zagotovo dostop do njega v svojem arhivu. Izjavo dr. Raa najdete 2. dan, 6. uro in 27.

Zakaj bi se FDA trudila organizirati ta monumentalni sestanek in povabiti prestižne strokovnjake, da bi se udeležili panela, če bi želela ostati zvesta svojemu prvotnemu stališču? Morda je bil sestanek FDA posledica tretjega sestanka Minamatske konvencije o živem srebru, ki naj bi potekal manj kot dva tedna po sestanku FDA. Eden od namenov sestanka Minamatske konvencije je bil preučiti, ali je treba prej dogovorjeno postopno zmanjševanje uporabe amalgama po vsem svetu spremeniti v popolno postopno opustitev.

Srečanje Minamatske konvencije je zagotovo spodbudilo komentar Ameriškega zobozdravstvenega združenja (ADA), ki je bil objavljen le mesec dni prej. Splošno bistvo komentarja ADA, objavljenega oktobra 2019, je, da bi bila prepoved uporabe amalgama zelo slaba ideja.^[15] Med več razlogi, zakaj bi bila postopna opustitev »prezgodnja in kontraproduktivna«, avtorji navajajo, da »boljše alternative [amalgamskim zalivkam] še niso prišle do javnega sektorja«. To je napačna trditev (glej Dodatek II). Avtorji tudi namigujejo, da so kompoziti za zobozdravnike pretežki za vgradnjo. Če je to res, ne da bi bili k temu prisiljeni, zakaj potem več kot 50 % vseh ameriških zobozdravnikov ne uporablja več amalgama? Glede na anketo, ki je bila izvedena v 10 letih. nazaj, in čeprav se to razlikuje glede na državo, več kot polovica vseh zobozdravnikov v ZDA ne namešča amalgamskih zalivk.^[16] Razlikuje se tudi glede na lokacijo, tako da zobozdravniki na podeželju uporabljajo največ amalgama, zobozdravniki v predmestju pa najmanj. Ugotovitve je potrdila tudi novejša študija.^[17] Če približno polovica vseh zobozdravnikov v ZDA NE vgrajuje amalgamskih plomb, ki so cenejša in enostavnejša alternativa ter zobozdravniku prinašajo večji dobiček, kaj potem vedo, česar druga polovica raje ignorira? Ali naj domnevamo, da imajo več znanja kot 50 %, ki ga še vedno uporablja? Ali naj domnevamo, da so evropski zobozdravniki bolj usposobljeni kot ameriški? Ker je zobni amalgam prepovedan v celotni EU in mnogih drugih državah (glej Dodatek XIII). Najverjetneje vsak, ki bere ta dokument, obišče zobozdravnika, ki ne uporablja amalgama. Ali si tega ne želimo navsezadnje za vse?

Končno je FDA 24. septembra 2020 objavila „priporočila“ na svoji spletni strani da se material za restavriranje z živosrebrnim amalgamom ne uporablja pri določenih skupinah ljudi, ki so lahko bolj izpostavljene morebitnim škodljivim učinkom na zdravje zaradi izpostavljenosti živemu srebru iz amalgama. Te skupine vključujejo:

• Nosečnice in njihovi razvijajoči se plodovi;
• Ženske, ki načrtujejo nosečnost;
• Doječe matere in njihovi novorojenčki in dojenčki;
• Otroci, zlasti tisti, mlajši od šestih let;
• Ljudje z že obstoječo nevrološko boleznijo;
• Ljudje z okvarjenim delovanjem ledvic; in
• Ljudje z znano povečano občutljivostjo (alergijo) na živo srebro ali druge sestavine zobnega amalgama.

Upoštevajte, da so opisane dovzetne podpopulacije praktično enake podpopulacijam, ki jih je leta 2010 opisal Znanstveni svetovalni odbor, in zelo podobne podpopulacijam, za katere sem v svoji peticiji iz leta 2009 zahteval zaščito. Upoštevajte, da Dodatek XIV kaže, da 85 % državljanov ZDA oziroma 295,205,000 milijonov ljudi spada v te kategorije in so po podatkih FDA ogroženi zaradi amalgamskih zalivk.

Po objavi novega stališča FDA o amalgamskih zalivkah sta IAOMT in ADA izdali sporočili za javnost, v katerih sta odražali njuni stališči o trenutnem stališču FDA o amalgamu. IAOMT je še naprej pozival k odpravi uporabe tega materiala. ADA je poudarila, da »v priporočilu FDA ni bilo navedenih nobenih novih znanstvenih dokazov«. Čeprav je to morda res, se zdi, da ADA ne razume celotne zgodovine regulacije tega materiala s strani FDA. Kot je opisano zgoraj, je Znanstveni svetovalni odbor iz leta 2010 na podlagi objavljenih znanstvenih dokazov opredelil podpopulacije, ki potrebujejo zaščito. pred teh zaslišanj. Ni bilo treba ustvarjati novih znanstvenih dokazov, da bi upravičili spremembo stališča FDA; ta je že obstajala. Še vedno ni znano, zakaj se je FDA leta 2020 odločila sprejeti deset let staro stališče znanstvenega svetovalnega odbora.

Ne glede na zgodovino, ki potrjuje izogibanje njihovi dolžnosti zaščite ameriških državljanov, upamo, da bo FDA držala svoje obljube, ki jo je ponovila ga. Kux: »…da agencija še naprej ocenjuje literaturo o zobnem amalgamu in vse druge nove informacije, ki jih prejme glede na priporočila odbora iz leta 2010, in bo po potrebi sprejela nadaljnje ukrepe glede zobnega amalgama.«

Poleg znanosti, ki je bila predstavljena v peticiji iz leta 2009 in ki jo je FDA že prej kritizirala prek odgovora Leslie Kux, smo tukaj vključili tudi Dodatek I več kot 150 nedavnih študij jasno opisuje učinke živosrebrnega amalgama na različne končne točke in pri različnih boleznih. Nekatere novejše epidemiološke študije, ki so navedene v tabeli, so podrobneje opisane v Dodatek XI, ki dokazuje z amalgamom povezano nevrotoksičnost mrežnice, perinatalno smrt zaradi izpostavljenosti amalgamskim zalivkam med nosečnostjo, povečane nevropsihiatrične in kardiovaskularne motnje pri zobozdravnikih ter povezave med amalgamom in incidenco astme in artritisa.

Vključili smo tudi Dodatek XV ki opisuje študije DNK/RNA, ki niso bile vključene v poročilo FDA iz leta 2019. Dobro je znano, da lahko spremembe v DNK/RNK vodijo do genetskih motenj, razvojnih težav in povečajo tveganje za raka in druge bolezni. Od leta 2019 se je na tem področju nabralo veliko raziskav.

D. Utemeljitev:

FDA je 28. julija 2009 objavila, da prvič uvršča zobni amalgam v razred II, ne da bi zahtevala kakršne koli pomembne posebne kontrole. Končno pravilo FDA o tem vprašanju je bilo objavljeno 4. avgusta 2009. FDA je objavila tudi dodatek v podporo svojemu končnemu pravilu, v katerem je pojasnila svoja prizadevanja za obravnavo priporočil skupnih odborov, ki so se sestali septembra 2006 in zavrnili sklepe v beli knjigi FDA o amalgamskih zalivkah.

Za zaščito ameriške javnosti je treba v skladu z 21 USC § 360f prepovedati zobne zalivke iz živosrebrnega amalgama. Za razliko od drugih medicinskih izdelkov na osnovi živega srebra, ki so bili umaknjeni, amalgam ostaja na trgu v skladu z zastarelimi in neustreznimi "Smernicami za posebne nadzore razreda II" FDA.

FDA trdi, da smernice zagotavljajo varnost in učinkovitost, vendar zavračajo znana zdravstvena tveganja in se zanašajo na zastarele podatke. Dokumentu manjka preglednosti – vsebuje neutemeljene trditve o izpostavljenosti živemu srebru pri otrocih in dojenih dojenčkih. Najpomembneje pa je, da je FDA ta dokument o posebnih nadzorih uporabila za napačno razlago "doktrine učenega posrednika".

Kot primer zastarelosti smernic za posebne kontrole FDA navaja znanstveni pregled HHS 1993, ki podpira trditev: »Zobni amalgam se je izkazal za učinkovit restavrativni material, ki ima prednosti v smislu trdnosti, robne integritete, primernosti za velike okluzalne površine in trajnosti.« Če takrat ne bi bilo tako, potem je več kot trideset let pozneje več kot dovolj dokazov, ki ovržejo to trditev (glej Dodatek II).

Kot primer nejasnosti smernic za posebne nadzore je podana naslednja izjava, ki industriji svetuje glede informacij, ki jih je treba vključiti v označevanje amalgama: »Ob upoštevanju dejavnikov, kot so število in velikost zob ter dihalni volumni in stopnje, FDA ocenjuje, da je ocenjeni dnevni odmerek živega srebra pri otrocih, mlajših od šestih let, z zobnimi amalgami, nižji od ocenjenega dnevnega odmerka za odrasle. Izpostavljenost otrok bi bila zato nižja od zaščitnih ravni izpostavljenosti, ki jih določata ATSDR in EPA.« FDA podaja to izjavo brez sklicevanj na to, kako so bili izračuni opravljeni in za katere, kot bomo pokazali v nadaljevanju, FDA ni predložila takšnih ocen tveganja.

FDA tudi navaja, da preseganje ravni izpostavljenosti živemu srebru, ki bi zagotavljale zaščito, ki sta jo določila ATSDR in EPA, »…ne pomeni nujno, da se bodo pojavili kakršni koli škodljivi učinki«. Težko je ugotoviti, ali je to le nejasno ali dvojno govorjenje.

Kot primer zanikanja škodljivih učinkov amalgama na zdravje s strani FDA navaja: »Poleg tega je ocenjena koncentracija živega srebra v materinem mleku, ki jo je mogoče pripisati zobnemu amalgamu, za velikostni razred nižja od zaščitnega referenčnega odmerka EPA za oralno izpostavljenost anorganskemu živemu srebru. FDA je ugotovila, da obstoječi podatki podpirajo ugotovitev, da dojenčki niso ogroženi zaradi škodljivih učinkov na zdravje zaradi materinega mleka mater, ki so izpostavljene hlapom živega srebra iz zobnega amalgama.« Vendar pa obstajajo jasni dokazi, da so dojenčki ogroženi (glej Dodatek I, perinatalna, nosečniška in reproduktivna kategorija). FDA ne le zanika znana tveganja zobnega amalgama za dojenčke doječih mater, ampak to podaja tudi brez kakršne koli navedbe, kako je FDA prišla do tega zaključka – z drugimi besedami, te ocene tveganja niso izvedli.

FDA še dodatno spodkopava varnost z napačno uporabo doktrina učenega posrednika.^[18] Pri zavrnitvi naše peticije iz leta 2009 in ponovno v odgovoru na spise št.: FDA-2015-P-3876, FDA-2016-P-1303, FDA-2016-P-3674 in FDA-2017-P-2233, ki jih je vložil Charles G. Brown (glej Dodatki VI in XVI), agencija je izjavila, da zobozdravnikom ni treba obveščati pacientov o tveganjih amalgama, ker delujejo kot učeni posredniki. To je v nasprotju z doktrino, ki zavezuje ponudnike, da paciente obveščajo o znanih tveganjih. Vseprisotni pristop FDA, ki traja vsaj 7 let (2009–2015), odgovornost prelaga na zobozdravnike in ščiti industrijo.

Smernice zlasti priporočajo, da industrija zagotovi označevanje, kot je: OPOZORILO: VSEBUJE ŽIVO SREBRNO MESO. Lahko je škodljivo pri vdihavanju hlapov. Vendar FDA pravi, da pacientov ni treba obveščati – čeprav so žrtve 24-urne izpostavljenosti živosrebrnim hlapom. Ta neizpolnjevanje zahteve po informiranem soglasju krši javno zaupanje in varnost pacientov. Zato trenutni posebni nadzor ni ustrezen in živosrebrni amalgam je treba prepovedati.

Druga alternativa je, da jih je treba takoj uvrstiti v razred III [12 USC § 360c]. Razkužila za rane, diuretiki, termometri, cepiva, baterije in veterinarske snovi, ki vsebujejo živo srebro, so bili zaradi varnostnih razlogov izločeni, vendar se živosrebrni amalgami še vedno dajejo v usta, kjer vdirajo v telo, zlasti v možgane, jetra in ledvice. Ni čarovnije, ki bi zobno živo srebro naredila varnejše od teh zastarelih izdelkov iz preteklosti. V tej dobi, ko se javnosti svetuje, naj bo zaskrbljena zaradi izpostavljenosti živemu srebru prek uživanja rib in druge hrane, bi morala FDA prepovedati živosrebrne zalivke kot prevladujoči vir izpostavljenosti živemu srebru v splošni populaciji.

V končnem pravilu FDA je več očitnih pomanjkljivosti, in sicer:

• Končno pravilo FDA o razvrstitvi zobnega amalgama temelji na površnem in neustreznem pregledu literature.
• Ocenjena izpostavljenost živosrebrnim hlapom iz zobnega amalgama je nepopolna, slabo sestavljena, slabo zasnovana, neutemeljena in netočna.
• Učinkovita in utemeljena ocena tveganja za živosrebrne hlape je v skladu z EPA (2004, 1998, 1994) in Nacionalno akademijo znanosti (NAC, 2008).
• FDA ne uporablja metodične analize "teže dokazov" toksikološke literature.
• FDA ne ponuja podrobne kvantitativne analize svoje toksikološke baze podatkov, ki bi vodila do določitve upravičene regulativne referenčne ravni izpostavljenosti.
• FDA ne uporablja metodične, pregledne in utemeljene kvantifikacije izpostavljenosti za primerjavo s to referenčno ravnjo izpostavljenosti.
• FDA ne poskuša primerjati celotnega obsega izpostavljenosti živemu srebru pri celotni populaciji ZDA, ki nosi amalgam, z regulativnimi referenčnimi ravnmi izpostavljenosti, ki so zasnovane in namenjene zaščiti splošne populacije.
• FDA upošteva le izpostavljenost, ki se pripisuje največ desetim napolnjenim površinam, in le pri odraslih, vendar napačno domneva, da to velja tudi za otroke, stare šest let in več.
• FDA ignorira otroke, mlajše od šestih let, vendar otroci, stari že tri leta, dobijo amalgamske zalivke.
• FDA ignorira osebe z več kot desetimi amalgamskimi površinami, vendar imajo odrasli pogosto do petindvajset (in morda več) amalgamskih površin na zobeh.
• FDA ne poskuša določiti števila ali odstotka Američanov, ki so izključeni iz ocene tveganja.
• FDA ne količinsko opredeli celotnega obsega izpostavljenosti živemu srebru v celotni populaciji, v vseh ustreznih starostnih skupinah.
• FDA ne količinsko opredeli deleža populacije, ki nosi amalgam, ki presega referenčno koncentracijo (RfC) Agencije za varstvo okolja (EPA) in minimalno raven tveganja (MRL) Agencije za strupene snovi in register bolezni (ATSDR), dve referenčni ravni izpostavljenosti, ki naj bi zagotavljali zaščito zdravja splošne populacije, ki ni poklicno izpostavljena.
• FDA ne količinsko opredeli izpostavljenosti pri otrocih, mlajših od šestih let, starostni skupini, ki velja za najbolj ranljivo za izpostavljenost in neželene učinke, ter populacijski skupini, ki prejema amalgamske zalivke.
• Mnogi izračuni FDA v končnem pravilniku so napačni, deloma zaradi nepremišljenega zanašanja na zastarele ali nezanesljive vire informacij.
• FDA za svojo domnevno hitrost vdihavanja uporablja nezanesljive vrednosti; FDA se zanaša na RfC EPA, vendar nepojasnjeno ne priznava EPA (1997; 2008) kot najbolj nacionalno in mednarodno avtoritativni vir informacij o hitrostih vdihavanja pri ljudeh.
• Odmerek, povezan z RfC, in odmerek, povezan z MRL, nista pravilno ekstrapolirana za uporabo pri otrocih. Te odmerke je treba izpeljati le za odrasle, starostno skupino, ki je bila preučevana v poklicnih študijah, na katerih temeljita RfC in MRL.
• FDA ne prilagaja inhalacijskega odmerka za 80-odstotno absorpcijo živosrebrnih hlapov v pljučih.
• FDA ne standardizira notranjih odmerkov, povezanih z RfC in MRL (in odmerkov iz amalgama), glede na telesno težo zaradi velikih razlik v telesni teži med različnimi starostnimi skupinami, ki jih obravnavamo.
• V nasprotju z izjavo FDA merila SZO za okoljsko zdravje 118 (SZO 1991) niso »[ugotovila]« da so bile v ZDA ocenjene vrednosti na splošno v razponu od 1 do 5 µgl na dan. odrasla populacija”Namesto tega je SZO (1991) zaključila, da »[o]cenjeni povprečni dnevni vnos in zadrževanje” iz zobnega amalgama je bil 3.8–21 (3–17) µg/dan (vrednosti v oklepajih predstavljajo zadržano (absorbirano) dozo (WHO, 1991, tabela 2).
• V nasprotju s trditvijo FDA WHO (2003) ni ugotovila, da je »najvišja ocena, o kateri poroča WHO, odmerek 12 µg/dan za posameznike srednjih let s približno 30 amalgamskimi površinami (sklic 22).« V povzetku dokumenta (WHO 2003) WHO jasno navaja, da »zobni amalgam predstavlja potencialno pomemben vir izpostavljenosti elementarnemu živemu srebru, pri čemer ocene dnevnega vnosa iz amalgamskih restavracij segajo od 1 do 27 µg/dan.“
• Upoštevajte, da imajo zobje do 5 površin; vsaka površinska prevleka predstavlja »plombiranje«. Tako ima lahko en zob do 5 amalgamskih zalivk.

Na podlagi metode FDA za ocenjevanje izpostavljenosti živemu srebru iz zobnega amalgama in ob predpostavki, da je RfC pravilno izračunan, je število zalivk, potrebnih za preseganje RfC, naslednje:

• Otrok 3-6 let – 2 plombi
• Otrok 6-11 let – 2 plombi
• Najstniki 12–19 let – 3 plombe
• Odrasli – 7 polnil

Na podlagi metode FDA za ocenjevanje izpostavljenosti živemu srebru iz amalgama in ob predpostavki, da je MRL pravilno izračunan, je število zalivk, ki povzročijo preseganje MRL, naslednje:

• Otrok 3-6 let – 2 plombi
• Otrok 6-11 let – 2 plombi
• Najstniki 12–19 let – 4 plombe
• Odrasli – 5 polnil

FDA je neustrezno količinsko opredelila ali pa sploh ni upoštevala izpostavljenosti živemu srebru pri naslednjih Američanih:

• 428,000 ameriških malčkov, starih od treh do štirih let, ki imajo zobe, zapolnjene z amalgamom, in 260,000 teh malčkov, ki bi presegli odmerek živega srebra, ekvivalenten MRL, iz svojih amalgamskih zalivk, ter 61,000 malčkov, ki bi presegli odmerek živega srebra, ekvivalenten RfC.
• 11,386,000 ameriških otrok, starih med pet in enajst let, ki imajo morda zobe, zapolnjene z amalgamom, imajo od enega do šestnajst zob, zapolnjenih z amalgamom. Od teh otrok bi jih 5,909,000 preseglo odmerek živega srebra, ki je ekvivalent MRL, zaradi amalgamskih zalivk, 3,205,000 pa bi preseglo odmerek, ki je ekvivalent RfC, za živosrebrne hlape.
• 19,856,000 ameriških najstnikov, starih med dvanajst in devetnajst let, ki imajo lahko od enega do dvaindvajset zalivk, pri katerih je FDA menila, da ni treba natančno opredeliti njihove izpostavljenosti živemu srebru iz zobnega amalgama. Od teh najstnikov bi jih 6,378,000 preseglo odmerek živega srebra, ki je ekvivalent MRL, iz amalgamskih zalivk, 2,965,000 pa bi preseglo odmerek živega srebra, ki je ekvivalent RfC. Tudi v tej starostni skupini bi jih skoraj tri milijone imelo več kot deset zalivk; več kot število zob, zalivk z amalgamom (in z njimi povezan odmerek ter morebitne učinke na zdravje), ki jih je FDA sploh upoštevala v svojem končnem pravilniku.
• Do 118 milijonov odraslih Američanov ima lahko od enega do petindvajset zob, ki vsebujejo amalgam. Od teh bi jih 43,550,000 preseglo odmerek živega srebra, ki je ekvivalent MRL, iz amalgamskih zalivk, 21,682,000 pa bi preseglo odmerek živega srebra, ki ga določa RfC. Tudi v tej starostni skupini bi imelo skoraj 44 milijonov več kot deset zalivk; več kot je število zob, zalivk z amalgamom (in z njimi povezan odmerek ter morebitni vplivi na zdravje), ki jih je FDA sploh upoštevala v svojem končnem pravilniku.
• Skupno je FDA izpustila približno 48 milijonov Američanov, med mladimi starostnimi skupinami, ki jih končno pravilo FDA ignorira, in tistimi z več kot desetimi zalivkami, ki jih končno pravilo FDA prav tako ignorira.

FDA ni prepoznala ali odpravila neustreznosti in neveljavnosti EPA RfC ali ATSDR MRL:

• Agencija za varstvo okolja (EPA) živosrebrne hlape uvršča med nevrotoksin, vendar RfC še ni bil revidiran in posodobljen, da bi bil skladen s smernicami EPA (1998) o ocenjevanju nevrotoksinov niti s smernicami Nacionalne akademije znanosti (NAS 2008).
• EPA je že leta 2002 priznala, da je na voljo pomembna nova literatura o toksičnosti živosrebrnih hlapov; FDA ne more ustrezno navesti dejstva, da EPA ni ukrepala pri reviziji RfC in obravnavanju nove literature kot »dokaz« o pomanjkanju novih in pomembnih študij.
• Pregledi EPA (1995) in ATSDR (1999) niso novejši, kot navaja FDA; EPA RfC ne navaja nobene literature, starejše od leta 1995, ki je zdaj približno trideset let stara. Zanimivo je, da je bilo v toksikološki profil ATSDR o živem srebru dodanih nekaj novejših citatov, vendar le nekaj, in le tistih, ki podpirajo amalgame kot varen zobozdravstveni material. V najnovejših informacijah je vključena tabela, ki prikazuje več financiranih študij, katerih cilj je preučiti varnost živega srebra in/ali amalgamov. Zdi se, da nobena od teh financiranih študij ni aktivna.
• FDA trdi, da je pregledala ustrezno literaturo do julija 2009, vendar ji ni uspelo najti publikacije Health Canada (2006), Richardson et al. (2009), Ratcliffe et al. (1996), med številnimi drugimi ustreznimi študijami in poročili, o katerih bomo razpravljali v nadaljevanju.
• FDA ni priznala, da študije delavcev v kloralkalnih obratih, kjer prihaja do sočasne izpostavljenosti živosrebrnim hlapom in klorovemu plinu, niso veljavne za določitev referenčnih ravni izpostavljenosti za nepoklicno izpostavljenost Hgº.
• V številnih strokovno pregledanih študijah je bilo živo srebro opredeljeno kot verjeten vzrok za pogostejše nevrološke motnje, kot so Alzheimerjeva bolezen, hud avtizem, multipla skleroza (MS), amiotrofična lateralna skleroza (ALS) in Parkinsonova bolezen (PB). Živo srebro povzroča tudi izgubo sluha, parodontalno bolezen, disfunkcijo ledvic in alergije.
• FDA ni pripravila študije vplivov na okolje ali vsaj okoljske presoje, kar je v nasprotju z zakonom o nacionalnem varstvu okolja.

1. Predstavitev

Končna odločitev FDA o amalgamu temelji na površnem pregledu literature o vplivu živosrebrnih hlapov na zdravje in ocenah izpostavljenosti živosrebrnim hlapom iz zobnega amalgama, ki sta nepopolni, slabo sestavljeni, slabo zasnovani in netočni. Čeprav naj bi bila dokumentacija predstavljena kot "ocena tveganja", ni nič takega. Učinkovita in utemeljena ocena tveganja je skladna s standardi prakse, ki jih podpira in zagovarja strokovna skupnost za ocenjevanje tveganja. Te standarde prakse sta dobro predstavila in izrecno dokumentirala ameriška Agencija za varstvo okolja (EPA) (2004, 1998, 1994) in ameriška Nacionalna akademija znanosti (US NAC, 2008). Ti standardi prakse zahtevajo: 1) metodično analizo „teže dokazov“ toksikološke literature; 2) podrobno kvantitativno analizo te toksikološke baze podatkov za določitev utemeljene regulativne referenčne ravni izpostavljenosti; in 3) metodično, pregledno in utemeljeno kvantifikacijo izpostavljenosti za primerjavo s to referenčno ravnjo izpostavljenosti. Vsi trije ključni koraki manjkajo v končnem pravilu FDA.

2. Kaj je utemeljljiva ocena regulativnega tveganja?

Učinkovita in utemeljena ocena tveganja zobnega amalgama zahteva podrobno kvantitativno analizo izpostavljenosti hlapom živega srebra v splošni populaciji. Vendar pa FDA namiguje le na povprečne ali tipične ravni izpostavljenosti, pri čemer navaja zastarele (pred letom 1993) preglede, ki sami navajajo le druge, še starejše preglede.

Tipična, utemeljljiva regulativna ocena tveganja za izpostavljenost kemikalijam bi količinsko opredelila to izpostavljenost v celotni splošni populaciji, zlasti pa v delu prebivalstva ZDA, ki je „razumno maksimalno izpostavljen“, ne le pri nekem nedefiniranem povprečju ali tipični osebi. Da bi to dosegli, so potrebni podatki o razponu (od najmanjše do največje) izpostavljenosti tej kemikaliji pri vseh članih splošne populacije. Žal FDA v zvezi z izpostavljenostjo hlapom živega srebra iz zobnega amalgama ne količinsko opredeli izpostavljenosti pri tistih članih prebivalstva ZDA, ki so maksimalno izpostavljeni – tistih z do petindvajsetimi amalgamskimi površinami na zobeh. FDA upošteva le tiste z do desetimi amalgamskimi zalivkami.

Poleg tega utemeljljiva ocena tveganja vključuje vse segmente prebivalstva ZDA. Vendar FDA ni nikoli poskušala količinsko opredeliti izpostavljenosti živemu srebru pri otrocih, mlajših od šest let, kljub temu, da vedo, da otroci, stari že od 3 let, prejemajo amalgamske zalivke in so posledično izpostavljeni hlapom živega srebra iz tega vira. Pomen te pomanjkljivosti še povečuje dejstvo, da smernice za oceno tveganja za nevrotoksične snovi, kot so hlapi živega srebra (glej USEPA 1998), posebej določajo pomen upoštevanja dojenčkov in majhnih otrok, pri katerih bo nevrotoksičnost izrazita zaradi dovzetnosti rastočih in razvijajočih se možganov za učinke nevrotoksinov.

Da bi dokazala, da je takšna ocena izpostavljenosti mogoča in izvedljiva, je kanadska vlada v svoji oceni tveganja za zobni amalgam (Health Canada, 1995) odkrito in transparentno opredelila razširjenost živosrebrnih zalivk v kanadskem prebivalstvu, pri čemer imajo odrasli do 25 zalivk na zobeh, otroci, stari komaj 3 leta, pa imajo amalgamske zalivke. Health Canada je bila tudi eksplicitna pri metodah, uporabljenih za oceno izpostavljenosti, do te mere, da je podala ocene izpostavljenosti hlapom živega srebra na zalivko za vsako od petih ločenih starostnih skupin (tj. malčki, otroci, najstniki, odrasli in starejši). Health Canada ni opustila niti določitve izpostavljenosti pri osebah z več kot 10 zalivkami niti upoštevanja otrok, mlajših od 6 let. FDA je v svojem končnem pravilniku opustila oba ta vidika.

3. Kaj je ustrezna opredelitev tveganja? (S katerimi referenčnimi ravnmi je treba primerjati izpostavljenosti?)

Čeprav se zdi, da se FDA strinja, da je treba za oceno morebitnih tveganj, ki jih predstavlja amalgam, uporabiti referenčne koncentracije v zraku, izpeljane za zaščito splošne populacije, ki ni poklicno izpostavljena (iz končnega pravila FDA: "Te referenčne vrednosti... se štejejo za kronično ali vseživljenjsko vdihavanje, ki ne povzroča škodljivih zdravstvenih posledic in varuje zdravje ljudi za vse posameznike, vključno s potencialno občutljivimi skupinami prebivalstva, kot so otroci, ki so bili prenatalno ali postnatalno izpostavljeni hlapom živega srebra.“), Edine primerjave, ki jih predstavlja FDA, se nanašajo na učinke in ravni izpostavljenosti, o katerih so poročali v poklicnih študijah odraslih. Ni bilo poskusa natančne kvantifikacije izpostavljenosti hlapom živega srebra, ki izhajajo iz uporabe zobnega amalgama pri splošni populaciji ZDA, niti primerjave teh ravni izpostavljenosti z referenčno koncentracijo v zraku (RfC), ki jo je objavila ameriška agencija za varstvo okolja (EPA, 1995), ali minimalno stopnjo tveganja (MRL), ki jo je objavil ATSDR (1999), obe referenčni ravni, določeni za zaščito splošne populacije ZDA, ki ni bila izpostavljena poklicu. Health Canada (1995) pa je neposredno primerjal izpostavljenost hlapom živega srebra iz zobnega amalgama s takšno referenčno stopnjo izpostavljenosti, ki je bila posebej izpeljana za zaščito splošne populacije.^[19]

4. Kako podrobne in natančne naj bodo ocene izpostavljenosti?

Pomanjkanje natančnosti, ki jo FDA ponuja glede povprečne izpostavljenosti živemu srebru iz zobnega amalgama, da ne omenjamo njihove popolne nezmožnosti zanesljive kvantifikacije obsega izpostavljenosti, vključno s tistimi, ki so bili maksimalno izpostavljeni, in tistimi, mlajšimi od šestih let, je zaskrbljujoče. FDA ni ustrezno kvantificirala:

• celoten obseg izpostavljenosti celotne populacije, v vseh ustreznih starostnih skupinah;

• delež populacije z amalgamom, ki presega referenčni odmerek ameriške agencije EPA (US EPA RfC) in najvišji dovoljeni mejni odmerek za amalgam (ATSDR MRL), dve referenčni ravni izpostavljenosti, ki ju je FDA opredelila kot zagotavljata zaščito zdravja splošne populacije, ki ni poklicno izpostavljena amalgamu;

• izpostavljenost pri otrocih, mlajših od 6 let, starostni skupini, ki velja za najbolj ranljivo za izpostavljenost in učinke, ter populacijski skupini, ki prejema amalgamske zalivke.

5. Odmerki, povezani z referenčnimi koncentracijami EPA in najvišjimi dovoljenimi koncentracijami ATSDR, v primerjavi z nejasno opredeljenimi ravnmi izpostavljenosti FDA za odrasle in otroke, stare šest let in več

a. Notranji odmerki, povezani z RfC in MRL

FDA v svojem končnem pravilu poskuša pretvoriti RfC in MRL v absorbirani odmerek, pri čemer napačno ocenjuje naslednje notranje odmerke:

Starostna skupina	Vnos, povezan z RfC (µg/dan)	Vnos, povezan z MRL (µg/dan)
Odrasli	4.9	3.2
5-letni otroci	2.3	1.5
Dojenčki, stari 1 leto	1.7	1.2

Pri izračunu teh absorbiranih odmerkov FDA naredi pet ključnih napak.

• uporablja nezanesljive vrednosti za hitrosti vdihavanja;
• ne prilagaja vdihanih odmerkov za 80-odstotno absorpcijo živosrebrnih hlapov v pljučih, kar je stopnja absorpcije, ki je priznana drugje v končnem pravilu FDA;
• Ne standardizira notranjih odmerkov, povezanih z RfC in MRL (ter tistih iz amalgama), z različnimi telesnimi težami, da bi upošteval velike razlike v teži, ugotovljene v različnih obravnavanih starostnih skupinah.
• Odmerek, povezan z RfC, in odmerek, povezan z MRL, sta izpeljana samo za odrasle, starostno skupino, ki je bila preučevana v poklicnih študijah, na katerih temeljita RfC in MRL, in
• Odmerek, povezan z RfC, in odmerek, povezan z MRL, se izračunata, kot da so vse površine zoba enake velikosti, zato so tudi vse amalgamske zalivke enake velikosti. Nič od tega ne drži. Zobje se bistveno razlikujejo po velikosti (kočnik v primerjavi z sekalcem) in med posamezniki (odrasel moški v primerjavi s 3-letnikom), prav tako pa tudi po obsegu kariesa in potrebni količini amalgamske zalivke.

b. Stopnje vdihavanja in absorpcije

Namesto dostopa do najbolj nacionalno in mednarodno verodostojnih podatkov in informacij o hitrosti vdihavanja, ki jih je zbrala in temeljito analizirala ameriška agencija za varstvo okolja (EPA) (1997; 2008), se je FDA odločila oceniti hitrost vdihavanja na podlagi le dveh citatov. Priročnik o dejavnikih izpostavljenosti ameriške agencije za varstvo okolja (EPA 1997) pregleda enaindvajset ključnih in zanesljivih študij, da bi ugotovila, da je hitrost vdihavanja pri odraslih 13.25 m3/dan za moške in ženske skupaj. To je bistveno manj od nezanesljive ocene FDA, ki znaša 16.2 m3/dan.

FDA na 8. strani svojega končnega pravila priznava, da je stopnja absorpcije vdihanih hlapov živega srebra 80 %, vendar tega faktorja ne uporabi pri svojih izračunih za izpeljavo absorbiranih odmerkov na podlagi RfC in MRL. Namesto tega FDA predpostavlja 100-odstotno absorpcijo vdihanih hlapov živega srebra. Ta napaka napačno dvigne dovoljeni odmerek višje, kot bi moral biti.

c. Standardizacija za upoštevanje telesne teže

Da bi lahko izvedli kakršno koli primerjavo odmerka živosrebrnih hlapov, ki ga je predvidela FDA (1 do 5 µg na sedem do deset polnil) v skladu z EPA RfC ali ATSDR MRL (0.3 µg/m3 in 0.2 µg/m3) je treba tako ocene izpostavljenosti kot referenčne ravni izpostavljenosti pretvoriti v iste enote. Da bi to dosegli, je treba oboje pretvoriti v absorbirane, po teži standardizirane doze v enotah µg/kg telesne teže/dan.

Notranji odmerek, povezan z EPA RfC za živosrebrne hlape (0.3 µg/m3) je mogoče določiti z upoštevanjem hitrosti vdihavanja in telesne teže pri odraslih, populacijski skupini, ki je bila preiskovana v študiji poklicne epidemiologije, na kateri je temeljil RfC, in s prilagoditvijo na 80-odstotno absorpcijo. Po podatkih ameriške Agencije za varstvo okolja (EPA) je povprečna hitrost vdihavanja pri odraslih 13.25 m3/dan (EPA, 1997; povprečje moških in žensk), povprečna telesna teža odrasle osebe pa 71.8 kg (EPA 1997; povprečje moških in žensk). Ob predpostavki, da se absorbira 80 % vdihanih hlapov živega srebra (kot je predpostavila FDA v svojem končnem pravilu), je notranji referenčni odmerek, povezan z RfC: (0.3 µg/m3 x 13.25 m3/dan X 80 %)/71.8 kg = 0.044 µg/kg telesne teže/dan. Za MRL 0.2 µg/m3, se ekvivalentni notranji referenčni odmerek, povezan z MRL, izračuna podobno kot 0.03µg/kg telesne teže/dan.

6. Izpostavljenost živemu srebru iz zobnega amalgama

FDA navaja slabo opredeljeno in neutemeljeno oceno izpostavljenosti absorbiranemu živemu srebru iz zobnega amalgama od 1 do 5 µg/dan, kar naj bi bilo povezano s prisotnostjo med 7 in 10 amalgamskih zalivk. Ta sklep se pripisuje poročilu Službe za javno zdravje, objavljenemu leta 1993 (PHS, 1993). To citirano poročilo ni vsebovalo ali izvedlo podrobne kvantifikacije izpostavljenosti živemu srebru, temveč je svoje ocene utemeljilo na pregledu drugih, še starejših poročil. Pravzaprav je PHS (1993) priznal, da ocene izpostavljenosti živemu srebru iz amalgama segajo od 1 µg/dan do 29 µg/dan (glej PHS, 1993, Dodatek III), pri čemer so višje ocene ustrezno priznane za precejšnjo populacijo oseb, ki imajo več kot deset amalgamskih zalivk.

V nasprotju z izjavo FDA merila SZO za okoljsko zdravje 118 (SZO 1991) niso „[ugotovila], da so bile vrednosti v ZDA na splošno ocenjene v območju 1–5 µg/dan“. Namesto tega je SZO (1991) ugotovila, da je bil „[o]cenjeni povprečni dnevni vnos in zadrževanje“ zobnega amalgama 3.8–21 (3–17) µg/dan (vrednosti v oklepajih predstavljajo zadržani (absorbirani) odmerek (SZO, 1991, tabela 2). V nasprotju s trditvijo FDA SZO (2003) ni ugotovila, da je bila „[n]ajvišja ocena, o kateri poroča SZO, odmerek 12 µg/dan za posameznike srednjih let s približno 30 amalgamskimi površinami (sklic 22)“. V povzetku tega dokumenta (SZO 2003) SZO jasno navaja, da „zobni amalgam predstavlja potencialno pomemben vir izpostavljenosti elementarnemu živemu srebru, pri čemer se ocene dnevnega vnosa iz amalgamskih restavracij gibljejo od 1 do 27 µg/dan«.

7. Primerjava izpostavljenosti živemu srebru iz amalgama z referenčnimi ravnmi izpostavljenosti za splošno populacijo

Da bi lahko izvedli kakršno koli primerjavo odmerka živosrebrnih hlapov, ki ga je predvidela FDA (1 do 5 µg na 7 do 10 polnjenj) v skladu z EPA RfC ali ATSDR MRL (0.3 µg /m3 in 0.2 µg/m3) je treba tako oceno izpostavljenosti kot referenčno raven izpostavljenosti pretvoriti v iste enote. Da bi to dosegli, je treba obe pretvoriti v absorbirane, težo standardizirane doze v enotah µg /kg telesne teže/dan.

Če predpostavimo, prepiraj se, da deset amalgamskih zalivk dnevno absorbira 5 µg živega srebra na dan (v skladu s končnim pravilnikom FDA), potem ena zalivka absorbira 0.5 µg/ dan. Ko je standardiziran glede na telesno težo, kot je običajno za toksikološke referenčne ravni izpostavljenosti in ocene izpostavljenosti, ta dnevni odmerek predstavlja različne odmerke za različne starostne skupine z različno povprečno telesno težo. Z uporabo podatkov o telesni teži različnih starostnih skupin, ki jih je zagotovila EPA (2008), so odmerki, standardizirani glede na težo, povezani s tem 0.5 µg/dnevni odmerek je:

Starostna skupina	Karoserija teža	Standardizirano po teži odmerek na polnjenje (po FDA)	Število nadevov do presega EPA RfC	Število nadevov preseči MRL ATSDR
Letnik 3-6 starostniki	18.6 kg	0.027 µg/kg telesne teže/dan	2	2
Letnik 6-11 starostniki	31.8 kg	0.016 µg/kg telesne teže/dan	3	2
12-19 let	56.4 kg	0.009 µg /kg telesne teže/dan	5	4
Odrasli: ≥20 let	71.8 kg	0.007 µg /kg telesne teže/dan	7	5

Ob predpostavki, da ima FDA pravilno oceno odmerka, povezanega z desetimi amalgamskimi zalivkami, ta tabela jasno prikazuje naslednje zaključke:

• Odmerek, standardiziran glede na telesno maso, se povečuje z zmanjšanjem telesne teže (in starosti);
• Odmerek, standardiziran glede na telesno težo, za majhne otroke (stare od 3 do 6 let) je skoraj štirikrat večji od odmerka, standardiziranega glede na telesno težo, za odrasle, kar je v celoti posledica razlike v telesni teži med tema starostnima skupinama;
• Majhni otroci, ki imajo dve ali več amalgamskih zalivk, presegajo standardiziran absorbirani odmerek glede na težo, povezan z EPA RfC in ATSDR MRL;
• Odrasli s sedmimi ali več amalgamskimi zalivkami bodo presegli RfC, s petimi ali več amalgamskimi zalivkami pa MRL;
• Vse starostne skupine bodo presegle odmerke, povezane z ameriškimi regulativnimi referenčnimi koncentracijami v zraku, z manj kot povprečjem sedmih do desetih polnjenj, ki jih FDA šteje za "varne".

Ne dvomimo, da ima FDA vire in strokovno znanje za ustrezno oceno tveganj, povezanih z zobnim amalgamom. Žal je jasna prednostna naloga FDA, da za vsako ceno zagovarja nadaljnjo uporabo živega srebra v zobozdravstvu – tudi na račun javnega zdravja. Zato ni presenetljivo, da FDA ni želela veljavno in utemeljeno primerjati svoje ocene povprečne ali tipične izpostavljenosti hlapom živega srebra z referenčnimi ravnmi izpostavljenosti, ki jih predstavlja kot varne za splošno populacijo.

Trenutno je bila izvedena še ena ocena tveganja. Z uporabo podobnih tehnik kot Richardson in sodelavci sta Geier in Geier (2022) pred kratkim izvedla novejšo in natančnejšo oceno tveganja, da bi dosegla več ciljev:

1. Kvantificirajte dnevno izpostavljenost hlapom živega srebra;
2. Ugotovite, kako demografske spremenljivke, kot so spol, starost, rasa, država rojstva in socialno-ekonomski status, vplivajo na izpostavljenost hlapom živega srebra;
3. Določite število odraslih, ki dnevno prejemajo odmerke živosrebrnih hlapov, ki presegajo različne vladne varnostne omejitve;
4. Ugotovite, kako demografske spremenljivke, kot so spol, starost, rasa, država rojstva in socialno-ekonomski status, vplivajo na število odraslih, ki prejemajo odmerke živosrebrnih hlapov, ki presegajo različne vladne varnostne omejitve živosrebrnih hlapov; in
5. Določite povprečno število amalgamskih površin, pri katerih je dovoljeno, da raven živega srebra pri povprečnem odraslem pade znotraj različnih vladnih varnostnih mejnih vrednosti za hlape živega srebra.

Ta študija ponuja prvi nacionalni vpogled v neposreden vpliv amalgamov na izpostavljenost hlapom živega srebra med odraslimi Američani. Pregledana je bila populacija 158,274,824 uteženih odraslih oseb, starih od 21 do 66 let. Demografski podatki, pregledi ustnega zdravja, količine živega srebra v urinu, izmerjena telesna teža in izmerjene hitrosti pretoka urina so bili za vse preiskovance izvlečeni iz baze podatkov NHANES za obdobje 2015–2018 (glej Dodatek XVII za vse podrobnosti te študije).^[20]

Rezultati, navedeni v spodnji tabeli, kažejo, da je 10.4 % odraslih v ZDA izpostavljenih živemu srebru iz amalgamskih zalivk, ki presegajo varnostno mejo EPA, 21.4 % pa presega mejo ATSDR. Glede na raziskavo Richardsona in sodelavcev iz leta 2011, predstavljeno na srečanju FDA o varnosti amalgama leta 2010, kot je bilo omenjeno zgoraj, ima 45.7 % odraslih v ZDA raven živega srebra, ki presegajo priporočeno varnostno mejo.

Varnostne meje hlapov živega srebra	Število oseb (158,274,824)
Ameriška agencija za varstvo okolja (0.048 μg živega srebra/kg/dan)	10.4% (16,419,510)
Ameriška agencija za register strupenih snovi in bolezni (0.032 μg Hg/kg/dan)	21.4% (33,875,805)
Ministrstvo za zdravje Kanade (0.011 μg živega srebra/kg/dan)	43.9% (66,448,434)
Richardson in sod. (0.010 μg Hg/kg/dan)	45.7% (72,257,809)
Kalifornijska agencija za varstvo okolja (0.005 μg Hg/kg/dan)	54.3% (85,876,060)

8. Ocena odstotka prebivalstva, ki prejema odmerke živega srebra, ki presegajo RfC in MRL

Kot je bilo že omenjeno, FDA navaja, da se izpostavljenost živemu srebru iz amalgama giblje med 1 in 5 µg/dan. Vendar pa ta raven izpostavljenosti predstavlja le povprečno izpostavljenost pri odraslih, povezano s povprečno sedmimi do desetimi zobi, zapolnjenimi z amalgamom, medtem ko imajo nekateri odrasli kar 25 amalgamskih zalivk. Slika na desni prikazuje dve površini, ki sta prekriti z amalgamom v skrajnem levem zobu, štiri površine v srednjem zobu in dve površini v skrajnem desnem zobu. FDA nadalje domneva, da se ta obseg izpostavljenosti pojavlja (in je varen) pri otrocih, starih šest let in več, pa tudi pri odraslih. Glede na to, da končno pravilo FDA priznava, da je amalgam lahko največji vir izpostavljenosti živosrebrnim hlapom v populaciji ZDA, je presenetljivo, da FDA ni izvedla bolj kvantitativne in dokončne analize izpostavljenosti živemu srebru iz amalgama, zlasti če upoštevamo milijarde zalivk, nameščenih v milijone (desetine do stotine) Američanov (statistika, kot jo opisuje FDA).

Druga vprašanja, na katera bi morala FDA odgovoriti, so:

1. Koliko odraslih Američanov z amalgamskimi zalivkami prejema odmerek, ki je večji od referenčnega odmerka EPA ali najvišjega dovoljenega odmerka ATSDR?
2. Koliko ameriških otrok, mlajših od šestih let, z amalgamskimi zalivkami prejema odmerek, večji od EPA RfC ali ATSDR MRL?

Na ta vprašanja je odgovorjeno spodaj.

Nacionalni inštitut za zobozdravstvene in kraniofacialne raziskave (NIDCR) objavlja podatke, ki jih je zbral NHANES, o povprečnem številu plombiranih zob v ameriški populaciji. (glej npr. https://www.nidcr.nih.gov/research/data-statistics/dental-caries/adolescents NIDCR ima podatke, ki omogočajo natančno štetje števila oseb s plombiranimi zobmi v populaciji ZDA. Ti podatki bi omogočili natančno določitev izpostavljenosti živemu srebru v celotnem razponu števila plombiranih zob v populaciji ZDA. Žal FDA teh podatkov ni uporabila.

Glede na primerljivost življenjskega standarda med Kanado in ZDA bomo tukaj za te izpeljave uporabili razpoložljive kanadske podatke, saj bodo primerljivi z zobozdravstveno oskrbo/stanjem zobnega zdravja v prebivalstvu ZDA. Na podlagi podatkov, ki jih ponuja Health Canada (HC, 1995), o deležu različnih starostnih skupin z amalgamskimi zalivkami, in projekcij popisa prebivalstva ZDA iz leta 2009, ki jih je pripravil Urad za popis prebivalstva ZDA (http://www.census.gov/popest/national/asrh/2008-nat-res.html) Očitno je naslednje število Američanov z amalgamskimi zalivkami:

a. Do 5.1 % ameriških otrok, starih 3 in 4 leta, ima lahko zobe, zapolnjene z amalgamom, kar predstavlja 428,000 ameriških malčkov, pri katerih FDA ni menila, da je treba količinsko opredeliti njihovo izpostavljenost živemu srebru iz zobnega amalgama. Od teh malčkov bi jih 260,000 preseglo odmerek živega srebra, ki je ekvivalent MRL, iz amalgamskih zalivk, 61,000 pa bi preseglo odmerek živega srebra, ki je ekvivalent RfC.

b. Do 40.4 % ameriških otrok med 5. in 11. letom starosti ima lahko zobe, zapolnjene z amalgamom, in sicer od enega do šestnajst zob, zapolnjenih z amalgamom, kar predstavlja 11,386,000 ameriških otrok, pri katerih je FDA menila, da ni treba količinsko opredeliti njihove natančne izpostavljenosti živemu srebru iz zobnega amalgama. Od teh otrok bi jih 5,909,000 preseglo ekvivalentni odmerek živega srebra MRL iz amalgamskih zalivk, 3,205,000 pa bi preseglo ekvivalentni odmerek RfC za živo srebro.

c. Do 59.3 % ameriških najstnikov med 12. in 19. letom starosti ima lahko od enega do dvaindvajset zalivk, kar predstavlja 19,856,000 ameriških najstnikov, za katere je FDA menila, da ni treba količinsko opredeliti njihove natančne izpostavljenosti živemu srebru iz zobnega amalgama. Od teh najstnikov bi jih 6,378,000 preseglo odmerek živega srebra, ki je ekvivalent MRL, iz amalgamskih zalivk, 2,965,000 pa bi preseglo odmerek živega srebra, ki je ekvivalent RfC. Tudi v tej starostni skupini ima 9 % (skoraj 3 milijone ameriških najstnikov) več kot 10 zalivk; to presega število zob, zalivk z amalgamom (in z njimi povezan odmerek ter morebitne učinke na zdravje), ki jih je FDA sploh upoštevala v svojem končnem pravilniku.

d. Do 52.8 % odraslega ameriškega prebivalstva ima lahko od ene do petindvajset zalivk na zobeh, kar predstavlja več kot 118 milijonov Američanov, za katere je FDA menila, da ni treba količinsko opredeliti njihove natančne izpostavljenosti živemu srebru iz zobnega amalgama. Od teh bi jih 43,550,000 preseglo odmerek živega srebra, ki je ekvivalent MRL, iz amalgamskih zalivk, 21,682,000 pa bi preseglo odmerek živega srebra, ki je ekvivalent RfC. Tudi v tej starostni skupini ima 19.5 % (skoraj 44 milijonov Američanov) več kot 10 zalivk; to presega število zob, zalivk z amalgamom (in z njimi povezan odmerek ter morebitne učinke na zdravje), ki jih je FDA sploh upoštevala v svojem končnem pravilniku.

e. Skupno približno 48 milijonov Američanov prejema odmerke živega srebra, ki izvirajo izključno iz njihovih živosrebrnih zalivk in presegajo MRL in RfC, kar je v končnem pravilniku FDA prav tako prezrto, in sicer od mladih starostnih skupin, ki imajo več kot deset plombiranih zob. FDA bi morala biti še posebej zaskrbljena zaradi teh ugotovitev glede na dodatno okoljsko izpostavljenost živemu srebru v tej državi. Laks poroča, da se skupna izpostavljenost prebivalstva ZDA živemu srebru povečuje. »Ta študija je prva, ki poroča o povečanju povprečne zaznave joda in živega srebra (I-Hg) v krvi (opredeljenega kot »anorgansko živo srebro v krvi«) in koncentracije I-Hg v prebivalstvu ZDA skozi čas.« Laks poroča tudi, da njegova študija »kaže, da je odlaganje joda/živega srebra v človeškem telesu pomembno povezano z biomarkerji za glavne tarče kronične izpostavljenosti živemu srebru, odlaganja in učinka: jetra, imunski sistem in hipofizo. Te korelacije med kronično izpostavljenostjo živemu srebru, odlaganjem I-Hg in biokemičnimi profilnimi označevalci za tarče odlaganja I-Hg potrjujejo močne povezave med izpostavljenostjo in povezanimi boleznimi.« Končno pravilo FDA ne upošteva tega dokumentiranega dodatnega živega srebra, pridobljenega iz okoljskih (neamalgamskih) virov, in nato ne primerja te skupne obremenitve z živim srebrom z RfC in MRL. Jasno je, da analiza FDA ne ponuja razumnega zagotovila o varnosti za znaten del prebivalstva ZDA.^[21]

9. Ali RfC in MRL za živosrebrne hlape temeljita na trenutnem znanju?

a. RfC in MRL sta zastarela

V tem razdelku (9) članka FDA so nepopolne reference na objavljene članke, ki so navedeni le po avtorju in letu. Vsak od teh člankov je obravnavan v Richardson, et al., (2009).^[22]

FDA napačno navaja, da: »[RfC in MRL] se štejejo za kronično ali vseživljenjsko vdihavanje, ki ne povzroča škodljivih zdravstvenih posledic in varuje zdravje ljudi za vse posameznike, vključno s potencialno občutljivimi skupinami prebivalstva, kot so otroci, ki so bili prenatalno ali postnatalno izpostavljeni hlapom živega srebra.“ Castorina in Woodruff (2003)^[23] jasno kažejo, da: »Čeprav so lahko izidi brez raka v nekaterih primerih reverzibilni in veljajo za manj hude kot pri raku, naše ugotovitve postavljajo pod vprašaj predpostavko, da uveljavljene vrednosti RID in RfC predstavljajo zanemarljivo majhne ravni tveganja.«

Agencija za varstvo okolja (EPA) priznava, da so živosrebrni hlapi nevrotoksin. Zato morata toksikološka ocena živega srebra s strani EPA in izpeljava ustrezne referenčne koncentracije v zraku (RfC) biti v skladu s smernicami EPA (1998) o ocenjevanju nevrotoksinov. Objava teh smernic EPA je bila izvedena tri leta po objavi RfC EPA za živosrebrne hlape, kar kaže, da ta RfC ni v skladu z lastnimi politikami in postopki EPA za ocenjevanje nevrotoksinov. Zato je očitno, da je ta RfC zastarel in bo sčasoma (mora biti) posodobljen, da bo natančno odražal tako najnovejšo literaturo o toksičnosti živosrebrnih hlapov kot tudi smernice EPA za oceno tveganja nevrotoksinov.

FDA napačno navaja dokumentacijo EPA, povezano z zastarelim EPA RfC. FDA trdi, da je poročilo izvajalca (presejalna ocena) iz leta 2002, pripravljeno za ameriško EPA o toksikoloških študijah živosrebrnih hlapov, objavljenih med približno letoma 1995 in 2002, dokaz, da EPA ni našla novih podatkov ali informacij, ki bi upravičevale revizijo EPA RfC.

„Pregled na ravni presejanja, ki ga je izvedel izvajalec EPA na podlagi novejše toksikološke literature, pomembne za RfC za elementarno živo srebro, opravljen septembra 2002.“ identificirali eno ali več pomembnih novih študij" [poudarek dodan] (glej izjavo o »Ugotovitvah pregleda literature na ravni presejanja«, oddelek IB6, seznama elementarnega živega srebra Agencije za varstvo okolja (EPA) v okviru programa IRIS (http://www.epa.gov/ncea/iris/subst/0370.htm)).

Čeprav je očitno, da EPA teh novih študij še ni upoštevala v zvezi z revizijo ali posodobitvijo svojega RfC, FDA te nedejavnosti EPA ne more ustrezno navesti kot "dokaz" o pomanjkanju novih in ustreznih študij. RfC EPA je bil prvič objavljen leta 1995 (glej https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370 in od takrat ni bil posodobljen za nove toksikološke študije. Pravzaprav je v nasprotju s domnevo FDA najnovejša študija, ki jo je ameriška agencija za varstvo okolja (EPA) navedla v podporo svojemu RfC, iz leta 1995.

FDA navaja, da EPA (1995) in ATSDR (1999) predstavljata »nedavne« preglede toksikološke literature o živosrebrnih hlapih. To ni res. Kot smo že omenili, RfC EPA ne navaja nobene literature, starejše od leta 1995, ki je zdaj približno 30 let starejša. Najnovejša navedba v toksikološkem profilu živega srebra ATSDR (ATSDR, 2024) je enaka kot leta 1999, ki je zdaj 26 let starejša.

Najnovejši pregled toksikološke literature o živosrebrnih hlapih, ki ga je pripravila nacionalna ali mednarodna agencija za okoljsko zdravje, je leta 2006 pripravila organizacija Health Canada, ki ga je Richardson pozneje objavil v znanstveni literaturi. et al. (2009).^[24] Če bi FDA opravila temeljit in učinkovit pregled vse literature do julija 2009, kot je navedeno v njihovem končnem pravilu, Richardson, sod bi bil dokument identificiran. To še posebej velja od Richardsona, sod članek je objavljen v reviji Regulativna toksikologija in Farmakologija, pomembna revija z visokim spoštovanjem nacionalne in mednarodne regulativne skupnosti, ki se ukvarja z izpostavljenostjo kemikalijam, kot je živo srebro iz zobnega amalgama.

Prav tako je med izvajalci ocenjevanja tveganja standardna praksa, da se obrnejo na ustrezne nacionalne in mednarodne agencije za regulacijo okoljskega zdravja, da bi se pozanimali o ustreznih neobjavljenih pregledih in dokumentih. Če bi FDA ali njihovi izvajalci sledili tej standardni praksi in se obrnili na Health Canada, da bi se pozanimali o vseh ustreznih informacijah, bi bili obveščeni tako o dokumentu o živosrebrnih hlapih kot o poznejši objavi v reviji. Pravzaprav bi, če bi FDA ali njihovi izvajalci preprosto opravili internetno iskanje na spletnih straneh Health Canada, odkrili Stališče Ministrstva za zdravje Kanade iz leta 1996 o amalgamu posodobitev referenčne ravni izpostavljenosti živosrebrnim hlapom v splošni populaciji. Najnovejša mejna vrednost izpostavljenosti živosrebrnim hlapom, ki jo je določil Health Canada (analogno RfC EPA), je 0.06 ug/m3, kar je približno petkrat manj od zastarele mejne vrednosti izpostavljenosti EPA, ki znaša 0.3 ug/m3, in več kot trikrat manj od zastarele mejne vrednosti izpostavljenosti živosrebrnim hlapom, ki jo je določil ATDSR in znaša 0.2 ug/m3. Kanadsko ministrstvo za zdravje je leta 2020 izvedlo še eno oceno tveganja. Kanadsko ministrstvo za zdravje je leta 2020 izvedlo še eno oceno tveganja, s katero je potrdilo priporočila iz leta 1996.

V recenziji Ratcliffeja, et al. (1996) je bila razvita vrsta meril za kritično oceno razpoložljivih epidemioloških, poklicnih in toksikoloških študij živega srebra, da bi ugotovili, ali študije po osemdesetih letih prejšnjega stoletja zagotavljajo dokaze, ki upravičujejo revizijo REL za živo srebro. V tem pregledu je bilo ugotovljeno več študij, ki so bile pozitivne na subklinično okvaro osrednjega živčevja. Študija Fawerja et al. (1983), primarna osnova vseh obstoječih vrednosti REL, ni izpolnjevala meril za kakovost študije, ki jih je določil Ratcliffe, et al.

Ratcliffe, et al. svoje ocene niso omejili na študije nevrotoksičnosti. Opredelili so tudi vrsto študij, ki so bile pozitivne ali so nakazovale subklinične nefrotoksične učinke, ki se pojavljajo v istem splošnem razponu odmerkov, povezanem s subkliničnimi učinki na osrednje živčevje. Dodatne nedavne študije so prav tako odkrile nefrotoksične, nevrotoksične in imunotoksične učinke, povezane z izpostavljenostjo živemu srebru, o katerih so poročali pri odmerkih ali ravneh izpostavljenosti, ki so enake ali nižje od ravni izpostavljenosti, povezanih s študijo Fawer. Zaradi razvoja teh dejavnikov je zaupanje v trenutne referenčne ravni za živo srebro nizko, vsaj zunaj FDA.

To je priznala tudi Agencija za varstvo okolja (EPA), ki je leta 2002 svojemu povzetku IRIS o elementarnem živem srebru (živosrebrni pari) dodala naslednjo izjavo:

Ugotovitve pregleda literature na ravni presejanja - Pregled na ravni presejanja, ki ga je izvedel izvajalec EPA na podlagi novejše toksikološke literature, pomembne za RfC za elementarno živo srebro, opravljen septembra 2002 opredelili eno ali več pomembnih novih študij. [Poudarek dodan]. In to je bilo pred 23 leti. Raziskave so se še naprej kopičile (glej Dodatek IV za tabelo relevantne in novejše literature (ki vsebuje 158 edinstvenih referenc).

Te novejše študije je nazadnje pregledala in ocenila Ministrstvo za zdravje Kanade.

(2006; Poglej tudi Richardson et al., 2009).

b. Študija Fawer, na katero se sklicujeta tako EPA kot ATSDR, je študija Delavci s kloralkalnimi spojinami in niso primerni za izpeljavo RfC ali MRL

Večina poklicnih študij, na katerih temelji naše znanje o toksičnosti živosrebrnih hlapov in so zato podlaga za vse trenutne mejne vrednosti za živo srebro, je bila izvedena na delavcih v kloralkalnih obratih. Čeprav so koncentracije živega srebra v zraku pri teh delavcih na splošno povišane, je prisotna tudi sočasna izpostavljenost klorovemu plinu (Cl2). Podatke o ravneh Cl2 v zraku v kloralkalnih obratih je nedavno povzela Evropska unija (EU, 2007). Raven Cl2 v zraku kloralkalnih obratov v povprečju znaša približno 1 ppm (0.3 mg/m3) in se giblje med 0 ppm in 6.5 ppm (0–19.5 mg/m3), odvisno od specifičnega delovnega okolja, kjer je bilo vzorčenje izvedeno.

Sočasna izpostavljenost Cl2 in Hgº učinkovito zmanjša izpostavljenost delavcev z zmanjšanjem količine živega srebra v zraku, ki je na voljo za vdihavanje in absorpcijo. Živo srebro se v prisotnosti Cl12 pri sobni temperaturi pretvori v HgC2 (Menke in Wallis, 1980; Viola in Cassano, 1968). Vdihavanje HgC12 je le polovico ali manj kot pri živem srebru (ATSDR, 1999; Viola in Cassano, 1968). Spremenjeno je tudi odlaganje živega srebra v možganih. Hg2+ (povezan s HgC12) ne prehaja krvno-možganske pregrade, kot to počne Hgº (Lorscheider et al., 1995; Viola in Cassano, 1968). Po izpostavljenosti Hgº se razmerje med koncentracijo rdečih krvničk (RBC) in plazemskega Hgº običajno giblje med 1:1 in 2:1 (WHO, 1991). Vendar pa je veliko manj Hgº povezanih z eritrocitmi v krvi delavcev, ki delajo s kloralkalno industrijo (s prisotnostjo Cl2).

Suzuki, et al. (1976) so pri preučevanju delavcev v kloralkalni industriji, izpostavljenih Hgº, v primerjavi z delavci iz dveh drugih industrijskih sektorjev (ki so bili vsi izpostavljeni živemu srebru v podobnih koncentracijah v zraku (0.01–0.03 mg/m3)) opazili, da je bilo razmerje med koncentracijo Hgº v eritrocitih in plazmi pri delavcih v kloralkalni industriji le 0.02:1, medtem ko so imeli delavci v drugih dveh panogah (brez sočasne izpostavljenosti Cl2) razmerje med koncentracijo Hgº v eritrocitih in plazmi med 1.5:1 in 2:1. Študija Viole in Cassana (1968) na glodavcih (podganah, miših), izpostavljenih samemu Hgº ali v prisotnosti Cl2, je pokazala zmanjšano absorpcijo Hgº v prisotnosti Cl2 in odlaganje Hgº v možganih glodavcev, ki so bili sočasno izpostavljeni Hg.⁰ in Cl2 je bil le 1/5 tega deleža, ko je bila izpostavljenost samo Hgº.

Obstajajo tudi drugi dokazi o interakciji Cl2 z Hgº. Vbrizgavanje Cl2 se uporablja kot tehnologija za neposredni nadzor emisij živega srebra za zmanjšanje ravni živega srebra v emisijah industrijskih dimnikov (Pavlish et al., 2003). Povečanje količine/koncentracije klora v procesu izboljša učinkovitost nadzora emisij živega srebra (Richards, 2005). V prisotnosti klora se Hgº pretvori v Hg2+, ki se obori z delci iz dimnika, ki se nato odstranijo („prečistijo“) iz emisij iz dimnika.

Zato je očitno, da bodo vse študije o absorpciji in toksičnosti izpostavljenosti živemu srebru pri delavcih, ki delajo s kloralkalno industrijo, zmedene zaradi sočasne izpostavljenosti Cl2, zato študije delavcev, ki delajo s kloralkalno industrijo, ne bi smele biti primarna osnova za REL za živo srebro; uporaba in ekstrapolacija teh rezultatov na druge poklicne skupine in širšo javnost, katerih izpostavljenost živemu srebru se pojavlja v odsotnosti Cl2, ni veljavna. Tudi če bi bile veljavne, niso upoštevale ali preučevale žensk in otrok, ki tehtajo manj in so bolj ranljivi.

c. Trenutne smernice EPA zahtevajo posodobljene faktorje negotovosti

Smernice za oceno tveganja nevrotoksičnih snovi (EPA 1998) jasno kažejo, da je treba pri poskusu ekstrapolacije najnižje opažene ravni neželenih učinkov (LOAEL) za določitev REL uporabiti faktor negotovosti deset, kot velja za študije toksičnosti živosrebrnih hlapov – praga ni mogoče določiti iz razpoložljivih študij. Smernice za oceno tveganja nevrotoksičnih snovi prav tako jasno kažejo, da je treba za obravnavo individualne variabilnosti v dovzetnosti za toksične učinke nevrotoksinov, kot so živosrebrne hlapi, uporabiti faktor negotovosti deset. To bi ustvarilo skupno prilagoditev faktorja negotovosti 100. V RfC EPA za živosrebrne hlape, ki je starejša od smernic EPA o oceni tveganja nevrotoksinov iz leta 1998, je bila uporabljena le skupna prilagoditev negotovosti trideset, kar je zdaj v nasprotju s politikami EPA.

Agencija za varstvo okolja (EPA) lahko pri ponovni oceni nevrotoksičnosti živosrebrnih hlapov upošteva tudi nadaljnje spreminjajoče dejavnike, pri čemer ta spreminjajoči dejavnik obravnava druge pomanjkljivosti in omejitve v toksikološki bazi podatkov o živosrebrnih hlapih. Te pomanjkljivosti in omejitve lahko vključujejo, vendar niso omejene na, naslednje:

i. Spolne razlike v farmakokinetiki živega srebra

Nedavni dokazi kažejo na jasne spolne razlike v absorpciji, porazdelitvi in izločanju živega srebra. Študije kažejo, da moški presnavljajo in izločajo živo srebro hitreje kot ženske in da se živo srebro po izpostavljenosti pri moških in ženskah porazdeli različno, pri čemer večji delež živega srebra pri ženskah cilja na osrednje živčevje (tj. možgane), pri moških pa na ledvice. Poleg tega se zdi, da se pri ženskah zadržuje dlje časa in je zato potencialno bolj strupeno za ženske.

Več avtorjev je navedlo, da je spol pomemben dejavnik pri presnovnem in toksikološkem odzivu na izpostavljenost kemikalijam (Calabrese, 1986; Silvaggio in Mattison, 1994; Gochfeld, 1997; Iyaniwura, 2004). Obstajajo dokazi, da se moški in ženske različno odzivajo na izpostavljenost živemu srebru, kar zadeva absorpcijo, porazdelitev in toksičnost. Kot je opisano v nadaljevanju, so študije, ki so preučevale oba spola, pokazale različne vzorce kopičenja pri moških in ženskah ter hitrejše stopnje izločanja pri moških. Te razlike lahko povzročijo spremenljiv, s spolom povezan toksični odziv na izpostavljenost živemu srebru. Vendar pa so razpoložljivi podatki omejeni in neustrezni za zanesljivo količinsko opredelitev razlik v toksičnosti, povezanih s spolom.

Treba je opozoriti, da so bile v tem pregledu spolno specifičnega odziva upoštevane tako organske (metil Hg) kot anorganske oblike živega srebra, ker ko ionski del živega srebra (Hg) enkrat preide krvno-možgansko pregrado, se končna biokemična usoda zgodi.²⁺ iz organskega in anorganskega živega srebra) je identičen (Lorscheider et al., 1995). FDA pri primerjavi izpostavljenosti RfC in MRL popolnoma ne upošteva te dodatne telesne obremenitve pri ženskah.

Gobe et al. (1994) so preučevali izločanje živega srebra z urinom pri univerzitetnem osebju in študentih, ki so bili občasno izpostavljeni hlapom živega srebra v obdobju šestih let. Regresijska analiza je pokazala, da je bila raven izpostavljenosti hlapom živega srebra glavna spremenljivka, ki je napovedovala izločanje živega srebra z urinom, vendar je bil spol (skupaj s starostjo in prisotnostjo amalgamskih zalivk) prav tako pomemben dejavnik. Vendar pa niso posebej količinsko opredelili razlik, povezanih s spolom.

Jokstad (1990) je opravil anketo pri Norveškem zobozdravstvenem združenju, da bi ocenil pomen potencialnih virov izpostavljenosti živemu srebru. Vrednosti izločanja živega srebra v urinu so bile povezane z odgovori v anketi. Poleg korelacij med značilnostmi okolja in prakse ter vrednostmi izločanja živega srebra so podatki pokazali, da je izločanje živega srebra v urinu lahko odvisno od spola, saj so bile povprečne ravni živega srebra v urinu pri 849 udeležencih nekoliko nižje pri ženskah v primerjavi z moškimi (40 nmol/L v primerjavi s 44 nmol/L). Ko je bila iz analize izključena skupina asistentk z višjo izpostavljenostjo, se je povprečna koncentracija živega srebra v urinu pri ženskah znižala na 38 nmol/L. Avtorji so poročali, da »niti dolžina delovnih izkušenj niti leta v trenutnih prostorih ordinacije niso v korelaciji z ravnmi živega srebra v urinu.« Čeprav je obstajala korelacija med koncentracijami živega srebra v urinu in številom ur, preživetih na teden v kliniki, za celotno skupino in za moške udeležence, te korelacije niso opazili, ko so bile udeleženke ocenjene samo. Povprečne koncentracije živega srebra pri ženskah so ostale relativno konstantne in so bile večinoma nižje od tistih, izmerjenih pri moških udeležencih, zlasti pri višjih ravneh izpostavljenosti. Avtorji niso podali dokončnega sklepa o tem, ali njihovi rezultati podpirajo spolno odvisnost pri absorpciji ali izločanju.

Na letnem srečanju Ameriškega zobozdravstvenega združenja (ADA) je Kaste, et al. (1992) je predstavil študijo zobozdravnikov in zobozdravstvenih asistentov, ki so bili ocenjeni glede izpostavljenosti živemu srebru. Več kot 4000 udeležencev (7.6 % žensk) je izpolnilo vprašalnike in oddalo vzorce urina. Ugotovljena je bila majhna razlika v povprečni koncentraciji živega srebra v urinu (4.9 µg/L pri ženskah in 6.3 µg/L pri moških). Vendar pa je to razliko mogoče pripisati številu let izpostavljenosti, saj je bilo ugotovljeno, da so imele ženske povprečno 8.2 leta delovne dobe v praksi, moški pa 19.2 leta.

Pamflett, et al. (1997) so primerjali privzem anorganskega živega srebra s strani motoričnih nevronov pri miših samcih in samicah ter izmerili koncentracije živega srebra v njihovih ledvicah. Pri miših samicah je bilo bistveno več nevronov, ki so vsebovali živosrebrne granule kot pri miših samcih, ledvice miših samcev pa so imele bistveno večje količine v primerjavi s samicami. Avtorji so zaključili, da je zmanjšano odlaganje živega srebra v ledvicah miših samic povzročilo povečanje količine živega srebra v krvnem obtoku, ki je bilo na voljo za privzem v nevronih.

Pamphlett in Coote (1998) sta se zanimala za določitev najnižjega odmerka hlapov živega srebra, ki je povzročil odlaganje živega srebra v nevronih, in za ugotavljanje, ali so nevroni žensk bolj dovzetni za toksičnost hlapov živega srebra kot nevroni moških. Po odmerku 50 µg/m³ Pri odmerku je bilo živo srebro opaženo v spinalnih motoričnih nevronih miši pri polovici časa izpostavljenosti (6 ur), ki je potreben za opaženje v spinalnih motoričnih nevronih miši (12 ur).

Nielsen in Anderson (1990) sta raziskovala učinke različnih odmerkov in načinov dajanja na zadrževanje živega srebra v telesu in relativno porazdelitev organov pri dveh sevih miših samic. Poleg tega sta avtorja raziskala spolne razlike v porazdelitvi živega srebra s primerjavo svojih rezultatov s prejšnjo študijo na miših samcih (Nielsen in Andersen, 1989). Ta primerjava je pokazala, da so bili podobni deleži telesne obremenitve z živim srebrom porazdeljeni v jetrih samcev in samic, medtem ko se je bistveno večji delež telesne obremenitve z živim srebrom odložil v ledvicah miših samcev kot miših samic.

Thomas, et al. (1986) so preučevali integrirano izpostavljenost tkiv samic in samcev podgan organskemu in anorganskemu živemu srebru. Medtem ko so primerjave celotnega telesa pokazale, da je bila integrirana izpostavljenost samcev in samic anorganskemu živemu srebru enaka, je ta študija pokazala, da je bila integrirana izpostavljenost možganov samic podgan anorganskemu živemu srebru 2.19-krat večja kot pri samcih. Ta ugotovitev je nakazovala, da obstaja med spoloma povezana razlika v kopičenju in/ali zadrževanju anorganskega živega srebra v osrednjem živčnem sistemu.

Miettnen (1973, kot je navedeno v Thomas, et al. 1986) je poročal, da je bil pri ljudeh razpolovni čas izločanja živega srebra iz telesa po zaužitju na beljakovine vezanega živosrebrovega klorida pri ženskah hitrejši kot pri moških.

Hirayama in Yasutake (1986) ter Yasutake in Hirayama (1988) sta preučevala miši, da bi ocenila mehanizme spolno pogojenih razlik v vivo Usoda metil živega srebra. Enkratna uporaba metil živega srebra klorida pri odraslih miših je pri samcih povzročila višje ravni živega srebra v urinu kot pri samicah. Pet minut po izpostavljenosti so bile ravni živega srebra v ledvicah samcev višje kot v ledvicah samic in te višje koncentracije pri samcih so bile še vedno prisotne po 24 urah. V drugih tkivih samcev so poročali o nižjih vrednostih živega srebra v primerjavi s samicami. Po 24 urah so bile ravni živega srebra v urinu pri samcih 6.5-krat višje kot pri samicah. Ravni živega srebra v ledvicah pri samcih so bile višje kot pri samicah, medtem ko so imele samice višje ravni živega srebra v možganih, jetrih in plazmi. Kastrirani samci so imeli ravni živega srebra v tkivih podobne kot pri samicah, razen v možganih, kastrirane samice pa so pokazale zmanjšano izločanje živega srebra z urinom. Avtorji so zaključili: »Porazdelitev v tkivih in izločanje danega metil živega srebra z urinom se zdi podvrženo nadzoru spolnih hormonov. Ta študija dokazuje, da se presnova in izločanje metil živega srebra pri samcih odvijata bistveno hitreje in da lahko zaporedje dogodkov, ki vodijo do izločanja metil živega srebra z urinom, poteka pod nadzorom spolnih hormonov.«

Čarovniki et al. (1981) so primerjali občutljivost samic in samcev podgan na metil živo srebro. »Po enakih odmerkih so možgani samic vedno vsebovali več živega srebra kot možgani samcev. Pri samicah podgan so se razvile intenzivnejše motnje koordinacije, po petih odmerkih pa so imele obsežnejše poškodbe zrnate plasti malih možganov kot pri samcih.« Vendar pa je bila regionalna porazdelitev živega srebra v možganih pri samcih in samicah enaka. Ugotovljeno je bilo, da je bila hitrost izločanja v moških ledvicah bistveno hitrejša (16-dnevni razpolovni čas) kot hitrost izločanja v ženskih ledvicah (37-dnevni razpolovni čas).

Nielsen in Andersen (1991) sta ugotovila, da način dajanja metil živega srebra ni bistveno vplival na zadrževanje živega srebra v celotnem telesu, vendar so samice miši zadržale več živega srebra kot samci. Odlaganje v ledvicah pri samcih je bilo dvakrat večje kot pri samicah, samci miši pa so živo srebro izločali bistveno hitreje kot samice.

ii. Genetska nagnjenost k toksičnosti Hg

Različne študije na živalih (Aten, et al., 1992; Druet, et al., 1978; Hirszel, et al.,

1985; Hultman in Enestrom, 1992; Matsuo, et al., 1987; Michaelson, et al., 1985; Pelletier, et al., 1990; Pusey, et al., 1990; Roman-Franco, et al., 1978; van der Meide, et al., 1993) (Glej ocene Silbergelda, et al., 2005; Nielson & Hultman, 2002; ATSDR, 1999) dokazujejo pojav avtoimunskega glomerulonefritisa ob izpostavljenosti živemu srebru pri genetsko dovzetnih živalih.

Avtoimunski glomerulonefritis povzroči opazno proteinurijo zaradi avtoprotiteles, ki reagirajo z ledvičnim tkivom. Nekateri dokazi pri ljudeh podpirajo obstoj imunološko posredovanega vpliva živega srebra na ledvice, z odlaganjem IgG, imunskih kompleksov in/ali komplementa C3 vzdolž glomerularne bazalne membrane (Lindqvist, et al., 1974; Tubbs, et al., 1982). To je bilo interpretirano kot dokaz o morebitni genetski nagnjenosti k imunološko posredovanemu ledvičnemu odzivu na izpostavljenost živemu srebru, čeprav obstoj genetskega polimorfizma, ki kodira potrebno genetsko nagnjenost, ni bil opisan.

Echeverria, et al., (Echeverria, et al., 2006, 2005; Woods, et al., 2005; Heyer, et al., 2004) so nedavno odkrili polimorfizme v genih, ki kodirajo možganski nevrotrofični faktor (BDNF). Različne negativne učinke na nevrovedenjsko delovanje (Echeverria, et al., 2006, 2005) ter v simptomih in razpoloženju (Heyer, et al., 2004) so bili povezani s prisotnostjo polimorfizma BDNF (pogostost = _25–35 % med preiskovanci (193 zobozdravnikov; 233 zobozdravstvenih asistentk)), neodvisno od ravni izpostavljenosti živemu srebru. Zdi se, da so se kombinirani učinki polimorfizma in izpostavljenosti živemu srebru aditivnih. Ti rezultati kažejo, da prisotnost polimorfizma ne pomeni nujno, da so osebe izpostavljene tveganju za povečan toksični odziv na izpostavljenost živemu srebru. Namesto tega se osebe s polimorfizmi lahko na izpostavljenost živemu srebru odzovejo podobno kot tiste brez njih, vendar z zmanjšanim izhodiščem glede nevrovedenjske zmogljivosti.

Prisotnost polimorfizma za koproporfirinogen oksidazo (CPOX4; pogostnost = 15 % preiskovancev v študiji Woods, et al. (2005); in 25 % preiskovancev v Echeverrii, et al. (2006)) je bila prav tako opažena in je povezana s škodljivimi vplivi na nevrovedenjski odziv, neodvisno od izpostavljenosti živemu srebru. Tako kot pri BDNF se zdi, da je vpliv polimorfizma CPOX4 in izpostavljenosti živemu srebru aditiven.

iii. Učinki živega srebra na plod

Čeprav je več študij ugotovilo od odmerka odvisno povečanje koncentracije živega srebra v možganih ploda, podatkov o odzivu na odmerek, povezanih s fetalno nevrotoksičnostjo, ni, z izjemo ene same študije (Morgan, et al., 2002), ki je poročala o ravni brez učinka 108.5 ng Hg/plod (celo telo) pri podganah. Zato je treba pri razvoju REL upoštevati možnost izpostavljenosti ploda in učinkov, vendar je treba to trenutno obravnavati kot omejitev baze podatkov, ki je na voljo za določanje REL za živo srebro.

Vnos in porazdelitev živega srebra v plodu po izpostavljenosti matere sta bila obsežno pregledana (ATSDR, 1999; WHO, 2003). Študije na živalih kažejo, da je centralni živčni sistem občutljiv na prenatalno izpostavljenost živemu srebru. Vendar pa ni jasnih podatkov o odmerku in odzivu v zvezi z izpostavljenostjo mater živemu srebru z vdihavanjem. Poleg tega se razpoložljivi podatki nanašajo na koncentracije živega srebra v zraku, ki so za dva do tri velikostne razrede večje od tistih, ki se običajno pojavljajo v nepoklicnem okolju. Visokokakovostni epidemiološki podatki (npr. (z dobrimi podatki o izpostavljenosti in nadzorom motečih dejavnikov) ni dovolj podatkov o morebitnih učinkih na osrednje živčevje pri otrocih, ki so bili izpostavljeni v maternici. Čeprav obstajajo dokazi, ki kažejo, da pride do izpostavljenosti ploda, in nakazujejo morebitno zaskrbljenost glede nevrovedenjskih učinkov ploda po vdihavanju živega srebra pri materi, primanjkuje podatkov za količinsko opredelitev morebitnih tveganj.

Ker živo srebro zlahka prehaja skozi posteljico (WHO, 2003), je izpostavljenost ploda zaskrbljujoča v povezavi z vdihavanjem živega srebra pri nosečnicah (WHO, 1991; Drasch, et al., 1994; Yang, et al., 1997; Vimy, et al., 1990; Jošida, et al., 1986, 1990). Zaradi izpostavljenosti in utero niso opazili nobenih učinkov na jetra ali ledvice, kljub dejstvu, da se v jetrih in ledvicah ploda kopičijo najvišje ravni živega srebra (Drasch, et al., 1994; Morgan, et al., 2002; Jošida, 2002; Jošida, et al., 2002). Številne nedavne študije so preučevale učinke izpostavljenosti živemu srebru v maternici in so kot ključno skrb opozorile na potencialno nepopravljive nevrološke učinke (Ramirez. et al., 2003). To poudarja občutljivost razvijajočega se osrednjega živčevja na živo srebro, pri čemer en avtor to občutljivost pripisuje njegovemu počasnemu izločanju iz teh tkiv (Yoshida et al.,1999).

Od zaključka prej omenjenih pregledov je bilo objavljenih nekaj študij. Yoshida, et al. (2005) so breje miši sevov metalotioneina (MT) brez in divjega tipa večkrat izpostavili živemu srebru v koncentracijah 0.5 mg/m3 oziroma 0.56 mg/m3, 6 ur na dan od 1. do 18. gestacijskega dne (GD). Ugotovljeno je bilo, da so bile koncentracije živega srebra v možganih in ledvicah potomcev v izpostavljenih skupinah (MT-nič in divji tip) bistveno višje kot v kontrolnih skupinah. V možganih se koncentracije živega srebra pri izpostavljenih samcih med sevoma niso bistveno razlikovale, vendar so imele izpostavljene samice MT-nič bistveno višje ravni živega srebra kot samice divjega tipa. Histološki pregled ni pokazal nobenih nepravilnosti v živčnem tkivu izpostavljenih miši, ne glede na sev ali spol potomcev.

Samci miši brez MT, izpostavljeni živemu srebru, so v primerjavi s kontrolno skupino pokazali znatno zmanjšanje skupne lokomotorne aktivnosti; učne težave pri pasivnem izogibanju pri samicah; in zaostanek pri pridobivanju informacij v Morrisovem vodnem labirintu pri samicah. Avtorji so zaključili, da ima MT lahko zaščitno vlogo pri nevroloških učinkih, povezanih z izpostavljenostjo živemu srebru v maternici, pri čemer je njegov vpliv bolj izrazit pri samicah.

V drugi nedavni študiji so preučevali razporeditev in toksičnost vdihanega živega srebra pri podganah ter morebitne škodljive učinke na reproduktivne izide (Morgan, et al., (2002). Podgane so bile od 0. do 1. dneva gestacijskega dne izpostavljene odmerkom 2, 4, 8, 3 ali 2 mg Hg/m6 15 uri na dan. V skupinah s 4 in 8 mg Hg/m3 so opazili toksičnost za mater, kar je bilo značilno za zmanjšanje pridobivanja telesne teže, povezano s koncentracijo, in blago nefrotoksičnost. Ugotovljeno je bilo, da je kopičenje živega srebra v plodovih odvisno od odmerka, vendar niso opazili statistično pomembnih učinkov na težo možganov ploda ali na telesno težo ploda, niti ko so koncentracije živega srebra v plodu dosegle povprečno 108.8 ng Hg/plod (celotno telo) 10. dan gestacijskega dne (edini dan, ko je bila pregledana obremenitev celotnega telesa) in 1.93 ng/možgani do 15. dneva gestacijskega dne. Avtorji so opazili tudi z odmerkom povezano povečanje ravni živega srebra v možganih ploda. Čeprav po izpostavljenosti in utero pri potomcih niso opazili učinkov, so v skupini z najvišjim odmerkom, kjer so opazili toksičnost za mater, opazili znatno povečanje števila resorpcij. V isti odmerni skupini sta bili velikost legla in telesna teža novorojenčkov po rojstvu bistveno manjši kot pri kontrolni skupini. Neposredna toksičnost za mater, o kateri so poročali pri tej ravni izpostavljenosti, otežuje razlago učinkov na reproduktivne izide.

Študija na ljudeh je preučevala prisotnost in ravni celotnega živega srebra v popkovnični krvi in mekoniju kot indikator prenatalne izpostavljenosti in potencial za nevrološke razvojne učinke (preučeno z uporabo kognitivno-adaptivnih testov in klinično-lingvistične lestvice slušnih mejnikov CATS/CLAMS) (Ramirez, et al., 2003). Avtorji v študiji niso navedli podrobnosti o viru izpostavljenosti živemu srebru (tako elementarnemu kot metilnemu živemu srebru), vendar so opozorili, da je verjetno prišlo do določene izpostavljenosti metilnemu živemu srebru prek prehrane zaradi uživanja rib. Študija je poročala, da so bile ravni živega srebra v laseh in popkovnični krvi negativno povezane z rezultati CATS/CLAMS tako v kontrolni kot v izpostavljeni skupini pri dveh letih. Vendar pa so imeli tisti, ki so bili izpostavljeni, ob rojstvu tudi dokumentirane kazalnike prisotnosti živega srebra (npr. prisotnost živega srebra v mekoniju) in zato so avtorji predlagali, da je bila prenatalna izpostavljenost in ne nujno trenutna izpostavljenost vzrok za opažene nevrološke razvojne učinke pri otrocih od rojstva do dveh let starosti. Čeprav ta študija kaže, da lahko izpostavljenost v maternici povzroči nevrološke učinke, je treba te rezultate razlagati previdno, saj avtorji niso upoštevali motečih spremenljivk, kot sta sočasna izpostavljenost drugim nevrotoksikantom in prehranske pomanjkljivosti.

10. V številnih strokovno pregledanih študijah je bilo živo srebro opredeljeno kot verjeten vzrok za pogostejše nevrološke motnje, vključno z Alzheimerjevo boleznijo (AB), hudim avtizmom, multiplo sklerozo (MS), amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) in Parkinsonovo boleznijo (PB). Povzroča tudi ledvično disfunkcijo, izgubo sluha, alergije in parodontalno bolezen.

Kot predhodno zadevo opažamo, da je FDA zavrnila obravnavo preglednih člankov na domnevni podlagi, da ne predstavljajo novih empiričnih podatkov za obravnavo. FDA se nato zanaša na zagotovila o varnosti amalgama, objavljena v preglednem članku iz leta 2004, ki ga je pripravil LSRO, kot na domnevno podlago za splošno zavrnitev obravnave člankov, objavljenih pred pregledom LSRO. Zdi se, da je zaradi preproste objektivnosti treba pregledne članke bodisi upoštevati bodisi ne. Če je FDA pripravljena upoštevati pregledni članek LSRO, bi morala upoštevati tudi drugačna mnenja, navedena v nekaterih tukaj navedenih preglednih člankih. Zdi se nam, da bi objektivna FDA upoštevala zavrnitev Bele knjige FDA s strani FDA-jevih lastnih skupnih odborov leta 2006 in podvomila v razglasitve o varnosti, ki jih je LSRO predhodno objavil leta 2004. Namesto tega FDA zavrača objave svojih svetovalnih odborov in brez dvoma sprejema vprašljiva stališča LSRO. Sledi podrobnejša razprava o literaturi, ki povezuje različne bolezni in stanja z izpostavljenostjo živemu srebru.

a. Alzheimerjeva bolezen (AB)

Obstaja več nevroloških motenj, katerih vzrok ostaja neznan. Klinične slike nekaterih od njih so najbolj zanimive, če jih upoštevamo glede na dokumentirano nevrotoksičnost živega srebra in potencialno nevrotoksičnost zaradi živosrebrnih/srebrnih zalivk.

Kljub protestom FDA in ADA znanost potrjuje, da te zalivke oddajajo znatne količine nevrotoksičnega živega srebra, živo srebro pa je škodljivo za zdravje ljudi. To živo srebro iz zalivk bi zagotovo poslabšalo in prispevalo k vzroku Alzheimerjeve bolezni, multiple skleroze, Parkinsonove bolezni, avtizma in amiotrofične lateralne skleroze (ALS). Sinergijski učinki živega srebra s številnimi strupenimi snovmi, ki jih pogosto najdemo v našem okolju, naredijo nevarnost živega srebra nepredvidljivo in morda precej resno, zlasti pri mešanicah, ki vsebujejo elementarno živo srebro, organsko živo srebro in druge težke kovine, kot sta svinec in aluminij.^[25]

Literatura, ki povezuje živo srebro z Alzheimerjevo boleznijo, se je nabrala v zadnjih štirih desetletjih. Leta 1986 je Ehmann poročal, da so vzorci možganov z Alzheimerjevo boleznijo, analizirani z nevtronsko aktivacijo, imeli znatno povišane količine živega srebra na vseh analiziranih področjih. Na nekaterih področjih, kot je cerebelarna hemisfera, so bile ravni živega srebra pri Alzheimerjevi bolezni desetkrat večje kot pri kontrolni skupini (tabela 4).^[26] Povišano neravnovesje živega srebra v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo so v nadaljnjih študijah potrdili Thompson in drugi (1998).^[27] S frakcioniranjem celic je Wenstrup lahko sledil kopičenju živega srebra v mitohondrijih, gonilni sili celice, ki proizvaja esencialne beljakovine (1990).^[28] Vsi ti članki so bili objavljeni v visokokakovostnih znanstvenih revijah s strokovnim znanjem za pregledovanje takšnih analitičnih podatkov.

Kasneje je bil v reviji Journal of the American Dental Association (JADA) objavljen članek, ki naj bi ovrgel te ugotovitve (Saxe et al., 1995).^[29] Treba je opozoriti, da je JADA revija brez strokovnega znanja na področju analitične kemije ali nevrologije in je bila deležna ostrih kritik zaradi svojih neupravičenih zaključkov. Vendar pa so tudi v tem članku ravni živega srebra v možganih katoliških redovnic pokazale, da so imele številne sestre ravni živega srebra, ki bi jih morale po vseh znanstvenih standardih šteti za strupene. Živo srebro je nevrotoksično in je znano kot najmočnejši povzročitelj oksidativnega stresa, biokemičnega stanja, za katerega je splošno znano, da obstaja pri Alzheimerjevi bolezni in drugih nevroloških boleznih. Študija Saxe in sodelavcev je podrobneje pregledana spodaj.

Ko je Hg2+ (a/k/a, živo srebro (II) ali živosrebrov oksid) izpostavljen homogenatom normalnega možganskega tkiva ali nevronom v kulturi, lahko povzroči številne enake biokemične aberacije, kot jih najdemo v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo (AD). Podgane, izpostavljene hlapom živega srebra, kažejo nekatere od teh istih anomalij v možganskem tkivu. Natančneje, hitra inaktivacija možganskih encimov, občutljivih na tiol (tubulin, kreatin kinaza in glutamin sintetaza), se pojavi po: (a) dodatku nizkih mikromolarnih ravni Hg2+, (b) izpostavljenosti Hgº ali (c) dodatku timerosala (natrijeva sol etilmerkuritiosalicilata). Poleg tega so ti isti encimi znatno zavirani v možganih bolnikov z AD. Dokazano je, da izpostavljenost nevronov v kulturi nanomolarnim ravnem Hg2+ povzroči tri splošno sprejete patološke diagnostične značilnosti AD. Ti značilnosti AD so povišan amiloidni protein, hiperfosforilacija Tau proteina in nastanek nevrofibrilarnih pentljev (NFT).^[30]

Leta 2001 je na Univerzi v Calgaryju Leong et al. objavil članek, ki je vključeval videoposnetek, ki prikazuje motnjo interakcije tubulina in nevrofibril, ki predstavlja, kako lahko živo srebro in samo živo srebro, v nasprotju z drugimi kovinami, povzroči sinaptično nevrodegeneracijo z uničenjem rastnih stožcev nevronov.^[31] Gojeni nevroni, izpostavljeni nizkim ravnem živega srebra, so se degenerirali na način, ki kaže na lezije, opažene v možganih z Alzheimerjevo boleznijo. Ta videoposnetek si lahko ogledate na YouTubuPomembno je omeniti, da je bila raven živega srebra, dodanega celični kulturi v tem videoposnetku, stokrat nižja od tiste, ki jo običajno zaznamo v cerebrospinalni tekočini tistih z zobnimi zalivkami iz živega srebra/srebrnega amalgama. Leongov članek je pomemben, saj dokazuje, da živo srebro in samo živo srebro povzroča nevrofibilarne pentlje (NFT), ki so glavni diagnostični znak Alzheimerjeve bolezni. Ta članek je bil izpuščen iz obravnave FDA, ker je ... in vitro študija, vendar je pomemben članek, ker potrjuje hipoteze drugih člankov. Delo Leonga sod podpira prej poročano uničenje sposobnosti preživetja možganskih tubulin zaradi živega srebra.^[32] Profesor Boyd Haley je leta 2003 zaključil, da so »živo srebro in drugi toksini, prepustni za krvno-možgansko tkivo, ki imajo povečano specifičnost za tiol-občutljive encime, etiološki vir Alzheimerjeve bolezni. V to kategorijo spadajo tudi druge težke kovine, kot sta svinec in kadmij, ki delujejo sinergistično in povečujejo toksičnost živega srebra in organskih živosrebrovih spojin.«^[33] Dokazana toksična sinergija živega srebra z drugimi težkimi kovinami je koncept, ki je bil v končnem pravilu FDA popolnoma izpuščen.

Haley je ugotovil, da je živo srebro edina težka kovina in očitno edini toksin katere koli vrste, ki lahko povzroči številne biokemične nepravilnosti v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo. Dokazano sinergistično povečanje toksičnosti živega srebra z drugimi težkimi kovinami (svinec, kadmij, srebro itd.) pojasnjuje, zakaj je težko dokazati neposredno povezavo med ravnmi živega srebra in resnostjo možganske poškodbe, podobne Alzheimerjevi bolezni.

Študije, opravljene na približno petsto parih identičnih dvojčkov veteranov druge svetovne vojne, kažejo, da Alzheimerjeva bolezen zagotovo ni neposredno dedna bolezen, saj zahteva toksično interakcijo.^[34] Vse informacije in znanstvene študije zagotovo kažejo na toksine kot glavni vzrok za Alzheimerjevo bolezen. Ely je potrdil znatno sproščanje živega srebra iz amalgamov in situ ter ocenil, da se bo populacija bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo povečala s 2001 milijonov posameznikov iz leta 4 na 14 milijonov samo na podlagi starosti prebivalstva.^[35] To ogromno povečanje bo opustošilo vsak zdravstveni sistem, saj stroški oskrbe celo 4 milijonov bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo trenutno presegajo skupne stroške zobozdravstvene oskrbe.

Mutter je podrobno opisal, zakaj genotip apolipoproteina-4 predstavlja genetsko dovzetnost za toksičnost živega srebra kot patogenetski dejavnik in moderator Alzheimerjeve bolezni.^[36] Mutter tudi dokazuje, da imajo osebe afriškega porekla veliko višjo raven dovzetnega gena APOE4. To lahko pojasni, zakaj je Alzheimerjeva bolezen bolj razširjena pri osebah z afriškim poreklom.

Leta 1997 je bil APO-E4 opredeljen kot pomemben dejavnik tveganja za zgodnji pojav Alzheimerjeve bolezni, genotip APO-E2 pa kot zaščitni pred Alzheimerjevo boleznijo.^[37] Več kasnejših člankov ni pojasnilo razloga. APO-E ima 299 aminokislin z različnimi razmerji cisteina in arginina na položajih 112 in 158. APO-E2 ima 2 cisteina, apo-E3 en cistein in en arginin, APO E4 pa dva arginina.^[38] Ker arginin, za razliko od cisteina, nima sulfhidrilnih (SH) skupin, ki bi lahko vezale dvovalentne kovine, kot so živo srebro, svinec, baker ali cink, bi bilo logično sumiti na možnost povečanega kopičenja kovin pri kronično izpostavljenih posameznikih brez genotipa APO-E2. Godfrey in sod. so leta 2003 ugotovili statistično značilno povečanje neželenih učinkov pri bolnikih z APO-E4/4 in APO-E 3/4, ko so bili kronično izpostavljeni živemu srebru.^[39] Godfrey je nadalje pojasnil, zakaj se to dogaja:

Po Saundersu ostaja osnovni razlog za razlike v dovzetnosti za Alzheimerjevo bolezen, povezane z apo-E, skrivnost. Vendar pa sta Pendergrass in Haley predlagala logično biokemijsko razlago, ki temelji na različnih konfiguracijah aminokislin treh izomerov apo-E in njihovem potencialnem pomenu za izločanje živega srebra. Samo ɛ2 (z dvema cisteinskima -SH skupinama) in v manjši meri ɛ3 (z eno -SH skupino) se lahko vežeta in odstranita živo srebro iz možganov in cerebrospinalne tekočine. To bi nasprotovalo kopičenju živega srebra.^[40]

Godfrey je dodal: »Drug vidik patologije Alzheimerjeve bolezni so dokazi, da se pri Alzheimerjevi bolezni in genotipu ɛ4 pojavlja povečana mitohondrijska poškodba. Živo srebro je zelo uničujoče na mitohondrijski ravni, kjer lahko katalaza demetilira organske delce živega srebra v zelo reaktivno anorgansko živo srebro. Anorgansko živo srebro je tudi izjemno močan inaktivator encimov. Poleg tega je bila dokumentirana kronična mikro-živosrebrna toksičnost, zlasti zaradi zobnega amalgama, ki je bila uspešno zdravljena z odstranitvijo amalgama in medicinsko razstrupljanjem pri 796 bolnikih.«

Kljub temu se vsi rezultati raziskav ne strinjajo z vzročno vlogo živega srebra pri Alzheimerjevi bolezni. Povišane vrednosti živega srebra niso bile najdene v sedmih različnih predelih možganov z Alzheimerjevo boleznijo v primerjavi s kontrolno skupino. Vendar pa so imeli "kontrolni" preiskovanci tri amalgamske površine, medtem ko so jih imeli preiskovanci z Alzheimerjevo boleznijo šest, kar verjetno prikriva kakršne koli razlike. Saxe in sodelavci so v poročilu o duševnem zdravju 129 redovnic ugotovili, da ni nobene razlike med tistimi z amalgamom in kontrolno skupino. Vendar pa 72 % kontrolnih preiskovancev ni imelo zadnjih zob, preostali pa so imeli povprečno le tri zobe. Vseh 129 bi torej lahko imelo podobno predhodno amalgamsko zgodovino, razpolovna doba živega srebra v možganih pa se meri v desetletjih. Zaključki tega članka, objavljenega v zobozdravstveni reviji, se razlikujejo od zaključkov drugega članka v isti reviji o dejavnikih tveganja, ki vplivajo na zdravje zobozdravnikov. Avtorji so opredelili 3 dejavnike z enako visokimi statističnimi vrednostmi (tj. p < 0.001), in sicer razlitje živega srebra v zobozdravstveni ordinaciji, ročno amalgamiranje in lastno stanje amalgama zobozdravnikov.^[41]

Wojcikova raziskava (2006) je podprla korelacijo med genetsko nezmožnostjo izločanja živega srebra, kadar je alel APO-E4 podedovan, in povečano pojavnostjo pogostih simptomov in znakov kronične zastrupitve z živim srebrom. ^[42] Tako je skoraj zagotovo, da je povečana verjetnost Alzheimerjeve bolezni pri APOE4 posledica izpostavljenosti živemu srebru, znanemu in močnemu nevrotoksinu. Kot so pokazali Khatoon in sod. leta 1989,^[43] Wojcik je leta 2006 izjavil:

Dva zelo pomembna proteina, ki vežeta nukleotide v možganih, tubulin in kreatin kinaza (CK), sta pokazala močno zmanjšano aktivnost in sposobnost vezave nukleotidov v možganskem tkivu z Alzheimerjevo boleznijo v primerjavi s kontrolnimi vzorci možganov, primerljivimi s starostjo.²² Tako tubulin kot CK sta beljakovini, ki vežeta nukleotida GTP (gvanozin-5'-trifosfat) oziroma ATP (adenozin-5'-trifosfat). Po testiranju številnih težkih kovin je bilo ugotovljeno, da je v prisotnosti EDTA ali drugih naravnih kelatorjev organskih kislin le Hg2+ posnemal biokemične nepravilnosti, opažene pri tubulinu v pregledanih homogenatih možganov z Alzheimerjevo boleznijo. To so najprej storili z dodajanjem majhnih količin Hg2+ in drugih strupenih težkih kovin homogenatim normalnega možganskega tkiva v prisotnosti različnih kelatorjev kovin.

Obstaja obilica dodatnih znanstvenih člankov, ki povezujejo živo srebro z Alzheimerjevo boleznijo.^[44] Poglej Dodatek I za dodatne in novejše dokaze.

Glede na težo dokazov ni dvoma, da živo srebro, bolj verjetno kot ne, igra veliko vlogo pri Alzheimerjevi bolezni in jo zagotovo poslabša. Končno pravilo FDA zagotovo sploh ne obravnava, kaj šele ovrže, pomislekov, ki jih je sprožila ta obstoječa raziskava.

NIH zavrača financiranje študij, ki bi lahko ogrozile njegove – in FDA – dolgoletne (vendar znanstveno neutemeljene in nevzdržne) trditve o varnosti amalgamov. NIH je natančneje nepremišljeno zavrnil, da bi izpostavljenost živemu srebru obravnaval kot vzrok za Alzheimerjevo bolezen. Po mnenju mnogih je to storjeno za zaščito industrijskih interesov pri razvoju zdravila za zdravljenje stanj s povišano beta-amiloidno boleznijo. Morda se bo Alzheimerjeva bolezen v bližnji prihodnosti s pomočjo mednarodnih raziskovalcev preimenovala v »demenco, povzročeno z živim srebrom«.

b. Parkinsonova bolezen (PB)

Znanstvene študije so pokazale povezave med živim srebrom in nevrološkimi boleznimi. Te študije upravičujejo izogibanje nepotrebni izpostavljenosti živemu srebru. Na primer, ena epidemiološka študija povezuje sistemske ravni živega srebra s povečanim tveganjem za idiopatsko Parkinsonovo bolezen.^[45] John Pearlman, dr. med., je poročal o 50-letni pacientki, pri kateri so ji odstranili živosrebrne/srebrne zalivke, in nenadoma se je pri njej razvila trajna nevrološka okvara, ki je bila na koncu diagnosticirana kot Parkinsonova bolezen. Bila je priklenjena na invalidski voziček.⁴⁵ Proizvajalci živosrebrnih/srebrnih zalivk opozarjajo, da je odstranitev lahko nevarna.

c. Multipla skleroza (MS)

Multipla skleroza je bila prvič splošno diagnosticirana v 19. stoletju, v času, ko so se začele uporabljati živosrebrne/srebrne zalivke. Neobjavljeni anekdotični dokazi kažejo, da se veliko število, vendar zagotovo ne vsi, bolniki z multiplo sklerozo, ki jim odstranijo živosrebrne/srebrne zalivke, spontana remisija ali postopoma izboljšajo. Do leta 1993 je XNUMX bolnikov z multiplo sklerozo pri FDA vložilo poročila o neželenih učinkih. Štirje od teh so ozdraveli, devetindvajset pa se je izboljšalo. Obstajajo toksikološki dokazi, da imajo žrtve zastrupitve z živim srebrom (iz virov, ki niso zalivke) in bolniki z multiplo sklerozo podobne simptome. Enciklopedija varnosti in zdravja pri delu obravnava simptome kronične zastrupitve z živim srebrom, deloma takole:

Prizadetost živčnega sistema se lahko pojavi z gastrointestinalnimi simptomi ali brez njih in se lahko razvije v skladu z dvema glavnima kliničnima slikama: (a) tremor fine intencije, ki spominja na tisti, ki ga opazimo pri osebah z melanokarcinomom.

Najpogostejši simptomi so podobni tistim pri osebah z multiplo sklerozo, le da nistagmusa ni, bolezen pa imata različno serologijo in različen klinični potek.

Leta 1966 je Baasch na podlagi včasih hudih nevroalergijskih reakcij pri akrodiniji (rožnati bolezni) in lastnih opazovanj nevroloških bolnikov zaključil, da je multipla skleroza odrasla oblika akrodinije (rožnate bolezni) in nevroalergijska reakcija, ki jo v večini primerov povzroča živo srebro iz amalgamskih zalivk.^[46] Baasch je zelo podrobno dokazal, da dejstva o geografski in starostni porazdelitvi, patološkem razvoju in simptomatologiji multiple skleroze (MS) kažejo, da je amalgam glavni vzrok bolezni. Poročal je o več specifičnih primerih in navedel tekoče študije, ki so pokazale zaustavitev napredovanja in izboljšanje razrešitve MS po odstranitvi amalgamskih zalivk.

V zelo podrobni študiji je Craelius leta 1978 pokazal močno korelacijo (P < 0.001) med stopnjo umrljivosti zaradi multiple skleroze in zobno gnilobo.^[47] Podatki so pokazali neverjetno verjetnost, da bi bila ta korelacija posledica naključja. Številni prehranski dejavniki so bili izključeni kot vzroki, ki so k temu prispevali.

Hipoteza, ki jo je leta 1983 predstavil dr. T. H. Ingalls, je predlagala, da lahko počasno, retrogradno pronicanje živega srebra iz koreninskih kanalov ali amalgamskih zalivk privede do multiple skleroze v srednjih letih.^[48] Predlagal je korelacijo med enostransko simptomatologijo multiple skleroze in ipsilateralnimi zobmi, zapolnjenimi z amalgamom. Ponovno je preučil tudi obsežne epidemiološke podatke, ki kažejo linearno korelacijo med stopnjo umrljivosti zaradi multiple skleroze in številom kariesa, manjkajočih in zapolnjenih zob. Ingalls je predlagal, da bi raziskovalci, ki preučujejo vzroke multiple skleroze, skrbno preučili zobozdravstveno anamnezo bolnikov.^[49] Poleg tega je hipoteza dr. Ingallsa vključevala tudi druge okoljske izpostavljenosti živemu srebru. Leta 1986 je objavil podatke, ki podpirajo njegovo hipotezo in jasno kažejo na endemično kopičenje multiple skleroze v času in prostoru v 50-letnem obdobju, kar bi lahko bilo neposredno povezano z izpostavljenostjo živemu srebru.^[50] Druga študija (Ahlrot-Westerlund 1987) je pokazala, da so imeli bolniki z multiplo sklerozo 8-krat večjo normalno raven živega srebra v cerebrospinalni tekočini v primerjavi z nevrološko zdravimi kontrolnimi osebami.^[51]

V študiji iz leta 1990 je Oddelek za nevrobiologijo Univerze v Aarhusu na Danskem izvedel poskus, v katerem so tri opice vrste Vervet prejele okluzalne amalgamske zalivke, tri druge maksilarne kostne vsadke amalgama, tri nezdravljene opice pa so služile kot kontrolna skupina, da bi sledili morebitnemu kopičenju živega srebra. Leto kasneje so bili tkivni rezini iz različnih organov podvrženi srebrni amplifikaciji z avtometalografijo in analizirani na svetlobni in elektronski mikroskopski ravni. Ugotovljeno je bilo, da amalgamske zalivke (skupaj 0.7–1.2 g) povzročajo odlaganje živega srebra v naslednjih tkivih: spinalni gangliji, anteriorna hipofiza, nadledvična žleza, medula, jetra, ledvice, pljuča in črevesne bezgavke. Pri opicah z maksilarnimi srebrnimi amalgamskimi vsadki (skupaj 1–3 g) je bilo živo srebro najdeno v istih organih, razen v jetrih, pljučih in črevesnih bezgavkah. Organi treh kontrolnih živali niso vsebovali oborine. Ti rezultati močno podpirajo že prejšnja prepričanja – da zobne zalivke pri primatih povzročajo absorpcijo živega srebra, ki se sprošča iz amalgamskih zalivk, skozi pljuča in črevesni trakt ter da se živo srebro porazdeli po večini organov in se sčasoma znajde v osrednjem živčnem sistemu. Študija tudi kaže, da se srebro, ki se sprošča iz korodirajoče zalivke, ne absorbira.^[52]

V študiji iz leta 1998 so dr. Svare in sodelavci analizirali vsebnost živega srebra v izdihanem zraku skupine 48 oseb, 40 z zobnimi amalgamskimi restavracijami in osem brez njih, pred in po žvečenju.⁵⁵Vzorce izdihanega zraka so zbrali v polietilenske vrečke in znano količino vsakega od njih prečrpali v detektor živega srebra za merjenje. Rezultati so pokazali, da so imeli preiskovanci z zobnimi amalgami pred žvečenjem višje ravni živega srebra v izdihanem zraku kot tisti brez amalgamov. Po žvečenju so se te ravni v prvi skupini v povprečju povečale za 15.6-krat, v drugi pa so ostale nespremenjene. Zato je bilo sklenjeno, da situ Zobni amalgami lahko dejansko povečajo raven živega srebra v izdihanem zraku.

Članek, ki ga je leta 1994 napisal dr. Siblerud z raziskovalnega inštituta Rocky Mountain, Inc., je raziskoval hipotezo, da je živo srebro iz srebrnih zobnih zalivk (amalgam) lahko povezano z multiplo sklerozo.^[53] V raziskavi so primerjali krvne izvide pri osebah z multiplo sklerozo, ki so jim odstranili amalgam, s osebami z multiplo sklerozo, pri katerih so jim odstranili amalgam. Pri osebah z multiplo sklerozo, pri katerih so jim odstranili amalgam, so ugotovili bistveno nižje ravni rdečih krvničk, hemoglobina in hematokrita v primerjavi s osebami z multiplo sklerozo, pri katerih so jim odstranili amalgam. Ravni tiroksina so bile v skupini z amalgamom z multiplo sklerozo prav tako bistveno nižje, prav tako pa so imele bistveno nižje ravni skupnih limfocitov T in supresorskih celic T-8 (CDS). Skupina z amalgamom z multiplo sklerozo je imela bistveno višjo raven dušika v krvi in nižji serumski IgG. Živo srebro v laseh je bilo pri osebah z multiplo sklerozo bistveno višje v primerjavi s kontrolno skupino brez multiple skleroze. Vprašalnik o zdravstvenem stanju je pokazal, da so imele osebe z multiplo sklerozo z amalgamom v zadnjih dvanajstih mesecih bistveno več poslabšanj (33.7 %) v primerjavi s prostovoljci z multiplo sklerozo, pri katerih so jim odstranili amalgam.

Članek, ki ga je marca 2005 pripravila fundacija MELISA, je ugotovil, da multiplo sklerozo povzroča erozija mielina, snovi, ki pomaga možganom pošiljati sporočila telesu. Kovinski delci, ki vstopijo v telo, se lahko vežejo na ta mielin. Pri tistih, ki so preobčutljivi, imunski sistem napade to vez med mielinom in kovino. V takih primerih je mogoče napredovanje multiple skleroze ustaviti z odstranitvijo vira kovine. Vloga mielina je eno redkih dejstev, o katerih se strinjajo preučevalci multiple skleroze. Fundacija MELISA je razvila tisto, kar po njihovem mnenju predstavlja preboj v razumevanju multiple skleroze: povezavo med alergijo na kovine in erozijo mielina.^[54] Verjamejo, da so prav tako dokazali, da je mogoče erozijo mielina ustaviti, če odstranimo vir alergije. Preobčutljivostne reakcije sprožijo kovinski delci, ki vstopijo v telo osebe, alergične na zadevno kovino. Ti delci se nato vežejo na mielin in nekoliko spremenijo njegovo beljakovinsko strukturo. Pri preobčutljivih ljudeh se nova struktura (mielin in kovinski delec) napačno identificira kot tujek in se napade; gre za avtoimunski odziv. Puščice kažejo na "mielinske plake" v možganih, ki so pogoste pri bolnikih z multiplo sklerozo. Takšne plake so lahko posledica alergije na kovine. Fundacija MELISA je opazovala delno in v nekaterih primerih popolno okrevanje bolnikov z multiplo sklerozo z odstranitvijo vira kovine – pogosto zobnih zalivk.^[55]

Dokumentirano je bilo, da se živo srebro kopiči prav v tistih delih živčnega sistema, iz katerih izvira večina dramatičnih kliničnih simptomov multiple skleroze. Natančneje, motorični nevroni kopičijo več živega srebra kot senzorični nevroni, motorični simptomi pa pri multipli sklerozi prevladujejo nad senzoričnimi. Čeprav je na tem področju potrebnih več raziskav, ti rezultati kažejo, da je treba izpostavljenost zobnemu živemu srebru iz amalgamov, pa tudi iz katere koli druge kronične izpostavljenosti živemu srebru nizke stopnje, zelo resno upoštevati, saj lahko igra vlogo pri etiologiji multiple skleroze pri takšnih bolnikih in je bolj verjetno glavni vzrok za večino multiple skleroze. Verjetno igrata vlogo genetska variabilnost in individualna sposobnost izločanja živega srebra.^[56]

Skratka, vzrok za multiplo sklerozo je verjetno večfaktorski. Živo srebro je zagotovo eden od vzrokov in verjetno glavni vzrok za to bolezen.

d. Amiotrofična lateralna skleroza (ALS)

ALS, bolj znana kot Lou Gehrigova bolezen, je še ena »idiopatska« nevrološka motnja. ALS je bila prvič odkrita nekaj let po tem, ko so se začele uporabljati živosrebrne/srebrne zalivke. Klinična slika je precej zanimiva, če jo upoštevamo glede na dokumentirano nevrotoksičnost živega srebra in potencialno nevrotoksičnost živosrebrnih/srebrnih zalivk, pogosto imenovanih amalgam. Tako kot pri multipli sklerozi so tudi nekateri ljudje z ALS ugotovili, da se je njihovo stanje po odstranitvi amalgamskih zalivk dramatično izboljšalo. Drugi se niso izboljšali, kar je lahko posledica slabe tehnike, zaradi katere je bila med postopkom odstranjevanja visoka izpostavljenost živemu srebru, ali pa so morda genetsko nagnjeni k neizločanju živega srebra.^[57] Korelacijo z izpostavljenostjo živemu srebru je prvi predlagal Brown leta 1954.^.[58]

Študija iz leta 1961, v kateri je bilo opravljenih enajst primerov kroničnega merkurializma zaradi uživanja kruha, obdelanega s fungicidom, ki vsebuje živo srebro, je pokazala nevrološke simptome, podobne ALS, z nekaterimi, ki so bolj podobni progresivni mišični atrofiji. V članku je bil ugotovljen naslednji zaključek:

1. V vseh teh primerih je deloval isti vzročni dejavnik, kar kaže na to, da sta ALS in progresivna mišična atrofija nozološko identični.

2. ALS se ne sme obravnavati kot bolezenska entiteta, temveč kot sindrom spremenljive etiologije.

3. Kronični merkurializem je možen etiološki dejavnik pri ALS.„(poudarek dodan)“^[59]

Omeniti velja tudi poročilo Barberja iz leta 1978. V njem sta bila dva zaposlena v obratu za proizvodnjo živosrebrnega oksida, ki sta razvila prej neobstoječe nevrološke simptome, podobne simptomom amiotrofične lateralne skleroze (ALS).^[60] Dodatnih devetnajst zaposlenih je nenadoma razvilo znake in simptome, ki jih lahko razumemo kot zgodnji pojav kompleksa simptomov zastrupitve z živim srebrom, ki bi verjetno napredoval v sindrom, podoben ALS, če napredovanja ne bi prekinili z odstranitvijo posameznikov iz izpostavljenosti živemu srebru. Vsi simptomi, znaki in laboratorijski izvidi so se po približno treh mesecih v delovnem okolju brez živega srebra popolnoma normalizirali.

Leta 1983 je revija Journal of the American Medical Association poročala o 54-letnem moškem s simptomi, podobnimi ALS, po kratki, a intenzivni izpostavljenosti elementarnemu živemu srebru, ki so kmalu zatem izzveneli, saj se je raven živega srebra v urinu znižala.^[61] Ta moški, ki je vdihaval živosrebrne hlape med »reševanjem tekočega živega srebra iz industrijskih termometrov«, je razvil simptome, ki so bili tako podobni simptomom amiotrofične lateralne skleroze (ALS), da so mu nevrologi postavili »domnevno diagnozo ALS«. Moški zdravniki so »nekaj tednov« po izpostavljenosti potrdili njegovo izpostavljenost živemu srebru z urinskim testom, ki je zabeležil 99 mikrogramov živega srebra na liter urina, kar je zaskrbljujoče visoka koncentracija. Dva meseca pozneje si je moški skoraj popolnoma opomogel. Njegove »nevrološke ugotovitve so bile popolnoma normalne«. Njegov urinski test je pokazal, da se je raven živega srebra znižala na 29 mikrogramov, kar je še vedno precej več od norme 4 do 5 mikrogramov na liter. In »nekaj tednov« kasneje se je raven živega srebra znižala na 8 mikrogramov.

Leta 1989 je bila v bližini največjega rudnika živega srebra na Japonskem opravljena japonska študija o žrtvah ALS. V tej študiji so ugotovili višje ravni živega srebra pri žrtvah ALS kot pri kontrolni skupini. Temu je sledila študija leta 1990, ki je primerjala vsebnost živega srebra in selena v laseh trinajstih (13) primerov ALS z uporabo nevtronsko aktivirane analize in ugotovila, da je živo srebro z nizko vsebnostjo selena lahko eden od okoljskih dejavnikov.^[62]

Obstajajo tudi druge študije, ki kažejo na povezavo med živim srebrom in ALS – poročilo o primeru, ki opisuje okrevanje po ALS po odstranitvi živosrebrnih/srebrnih zalivk,^[63] in še eno poročilo o primeru ALS, ki se je razvila po nenamernem injiciranju živega srebra.^[64] Študija v ZDA iz leta 1990 je vključevala tudi nevtronsko aktivirano analizo možganov, hrbtenjače, krvnih celic, seruma in nohtov žrtev ALS v primerjavi s kontrolno skupino. V tkivu bolnikov z ALS so odkrili neravnovesja v številnih sledovih in manjših količinah elementov, opazili pa so tudi bolj razširjene spremembe v koncentracijah živega srebra. Avtorji so opozorili, da spremembe v koncentracijah živega srebra ne kažejo nujno na aktivno toksičnost, saj lahko predstavljajo zgolj povečano količino razstrupljenega živega srebra ali morda označevanje specifičnega celičnega liganda z živim srebrom pri ALS.^[65]

Za razliko od multiple skleroze FDA ne poroča veliko o neželenih učinkih, povezanih z ALS in odstranitvijo živosrebrnih/srebrnih zalivk, zato je zelo pomembno omeniti, da obstajajo posamezniki z ALS, ki še nikoli niso imeli živosrebrnih/srebrnih zalivk. Torej, čeprav je živo srebro lahko eden od vzrokov za ALS, kot nakazuje zgoraj navedeno, zagotovo ni edini.

Kljub tem precejšnjim dokazom, ki povezujejo ALS in živo srebro, je NIH zavrnil financiranje nadaljnjih raziskav živega srebra kot možnega vzroka za to tragično bolezen, ki vsako leto onesposobi in – običajno v dveh do petih letih – ubije pet tisoč ljudi.

e. Huda oblika avtizma

Epidemiološka študija iz leta 2009 močno povezuje prenatalno izpostavljenost živemu srebru iz materinih zobnih amalgamov s pomembno povečanimi stopnjami hudega avtizma.^[66] FDA, ki na podlagi minimalnih podatkov o živalih razglaša varnost človeškega ploda, ne pojasnjuje, kako je ta pomembna študija ušla njeni pozornosti.

Holmes, sod (2003) so ugotovili, da so bile matere v avtistični skupini bistveno višje ravni izpostavljenosti živemu srebru prek injekcij imunoglobulina Rho D in amalgamskih zalivk kot kontrolne matere. Znotraj avtistične skupine so se ravni živega srebra v laseh bistveno razlikovale pri otrocih z blago, zmerno in hudo avtizmom, s povprečnimi ravnmi v skupinah 0.79, 0.46 oziroma 0.21 ppm. Ravni živega srebra v laseh pri kontrolni skupini so bile pomembno povezane s številom materinih amalgamskih zalivk in njihovim uživanjem rib ter izpostavljenostjo živemu srebru prek otroških cepiv, pri čemer korelacije, ki jih v avtistični skupini ni bilo, niso bile prisotne. Vzorci izločanja las pri avtističnih dojenčkih so bili bistveno manjši v primerjavi s kontrolno skupino. Ti podatki dvomijo o učinkovitosti tradicionalne analize las kot merila skupne izpostavljenosti živemu srebru v podskupini populacije. Glede na biološko verjetnost vloge živega srebra pri nevroloških razvojnih motnjah ta študija ponuja nadaljnji vpogled v enega od možnih mehanizmov, s katerim bi lahko zgodnja izpostavljenost živemu srebru povečala tveganje za avtizem. [Poglej tudi, Mutter J, Živo srebro in avtizem: Odgovor na pismo KE proti Muhlendahl, Int. J. Hyg. Environ. Health 208 (2005) („Učinkovito izločanje živega srebra bo pri populaciji, ki je izpostavljena živemu srebru na stalni, kronični in nizki ravni, povzročilo višje ravni živega srebra v laseh, krvi in urinu. Težava nastane, ko so tisti, ki živega srebra ne izločajo učinkovito, izpostavljeni velikemu odmerku, na primer dojenčki, ki so bili med nosečnostjo že izpostavljeni živemu srebru in so poleg tega na dan rojstva prejeli cepiva proti hepatitisu B, ki vsebujejo timerosal. Ameriška agencija za varstvo okolja (EPA) je določila standard izpostavljenosti varni ravni zaužitega metil živega srebra na 0.1 mg/kg telesne teže. Z uporabo te varnostne ravni bi moral novorojenček tehtati 125 kg, da bi varno prestal to izpostavljenost.“); Haley B., Toksičnost živega srebra: genetska dovzetnost in sinergijski učinki, Medicinska resnica 2 (2005)

535–542 535 („Podatki na sliki 2 kažejo, da imajo normalni otroci raven živega srebra v laseh ob rojstvu, ki je povezana s številom amalgamskih zalivk pri biološki materi; medtem ko imajo avtistični otroci v ostrem nasprotju izjemno nizke ravni živega srebra v laseh ob rojstvu, ne glede na to, koliko amalgamskih zalivk najdemo pri biološki materi. Ti podatki močno nakazujejo, da avtistični otroci predstavljajo podmnožico populacije, ki ne izloča živega srebra učinkovito iz svojih celic.“)]

f. Neželeni učinki na delovanje ledvic

Živo srebro, kot zdaj vemo, se kopiči v ledvicah, eksperimentalni dokazi pa kažejo, da lahko zavira delovanje ledvic.^[67] Porazdelitev živega srebra iz zobnega amalgama v ledvice je dokazal Hahn. et al.^[68] V tem poskusu je bil organ, ki je po namestitvi amalgama nabral največjo količino živega srebra, ledvice.

Znanstveniki sklepajo, da je zobni amalgam neprimeren restavrativni material zaradi njegovih učinkov na ledvice. »Z vidika nefrotoksičnosti je zobni amalgam neprimeren polnilni material, saj lahko povzroči toksičnost živega srebra. V teh pogojih izpostavljenosti je možna poškodba ledvic, ki jo je mogoče oceniti z izločanjem albumina, NAG in gama-GT v urinu.«^[69] Dodatne študije so pokazale, da je ovce v samo šestdesetih dneh po vstavitvi živosrebrnih/srebrnih zalivk nekoliko zmanjšale sposobnost izločanja inulina z ledvic.^[70]

Kritiki študij na ovcah so trdili, da ovce preveč žvečijo. Podobne študije so bile izvedene na primatih (opicah), ki so jih hranili dvakrat na dan, in opazili so enak vzorec porazdelitve živega srebra.^[71] Študije na živalih kažejo na izpostavljenost hlapom živega srebra in avtoimunost.^[72] Ena takih študij je pokazala, da zobni srebrni amalgam in srebrna zlitina, vsajena v fiziološko okolje peritonealne votline, sproščata dovolj kovin, da negativno vplivajo na imunski sistem.^[73]

g. Izguba sluha

Raziskali so vpliv amalgamskih zobnih zalivk na slušne pragove. Med podatki o kompozitnih (neamalgamskih) zalivkah ali vrtanju in slušnimi pragovi ni bila ugotovljena pomembna korelacija (p>0.05). Vendar pa je obstajala pomembna pozitivna linearna korelacija med amalgamskimi zalivkami in slušnimi pragovi pri 8, 11.2, 12.5, 14 in 16 kHz. Najmočnejša povezava (r=0.587, n=39, p<001, r(2)=0.345) je bila pri 14 kHz, kjer je bila vsaka dodatna amalgamska zalivka povezana z znižanjem slušnega praga za 2.4 dB (95-odstotni interval zaupanja [IZ], 1.3–3.5 dB).^[74]

h. Alergija na živo srebro

V zveznem registru, zvezek 52(155):30089, 12. avgusta 1987, je FDA spremenila klasifikacijo zobnega živega srebra, sestavnega dela živosrebrnih zalivk, iz predlaganega razreda II v razred I, pri čemer je navedla: »…opozorila v skladu z določbami o napačnem označevanju (21 USC 352) splošnih kontrol zakona bi zobozdravnike opozorila na redko tveganje alergijskih reakcij med pacienti in tveganje toksičnosti za zobozdravstvene delavce.« FDA je pri sklepu, da je tveganje alergijske reakcije »redko«, pri čemer se je oprla na tri (3) poročila o primerih, pri čemer je prezrla več drugih znanstvenih študij, ki so bile jasno v skladu z merili, določenimi v 21 CFR 860.3, 860.7, za veljavne znanstvene dokaze.

Ocena FDA, da je tveganje za alergijsko reakcijo »redko«, ni dokumentirana in znanstvena. Pravzaprav znanstvena literatura kaže, da je med 3.8 % in 38.7 % prebivalstva z amalgami alergičnih na živo srebro.^[75] Te študije predstavljajo prepričljive dokaze, da je alergija in/ali občutljivost na živo srebro izjemno razširjena.

i. Drugi neželeni učinki

Raziskave so živo srebro iz zalivk povezale s parodontalno boleznijo, vnetjem in izgubo kostne mase. Poleg tega so raziskave živo srebro povezale z idiopatsko dilatativno kardiomiopatijo (IDCM). Žrtve te motnje lahko v zgodnji starosti doživijo srčni zastoj. Njihova srca imajo 22,000-krat več živega srebra kot primerljiva srca, ki so utrpela sekundarno srčno disfunkcijo.^[76]

Snapp sod Leta 1981 je skrbno odstranil živosrebrne/srebrne vsadke in njegovi poskusni subjekti so doživeli dramatičen 90-odstotni padec živega srebra v krvi.^[77] Edini logičen zaključek je, da so njihovi živosrebrni/srebrni vsadki bistveno prispevali k živemu srebru v njihovi krvi. Snapp sod ugotovili dramatičen upad živega srebra v krvi, medtem ko je Molin v drugi podobni študiji, et al ugotovili dramatično povečanje, ki mu je sledil počasen padec živega srebra v krvi v naslednjih 12 mesecih na 50 % izhodiščne vrednosti.^[78] Vlagatelji peticije so kritizirali malomaren pristop k odstranjevanju živega srebra v Molinu študija in drugi, zato je študijo ponovila z izboljšanimi in ustreznimi tehnikami, s čimer je potrdila Snappovo prejšnjo ugotovitev.^[79]

Drugi škodljivi učinki na zdravje, povezani z izpostavljenostjo živemu srebru, so dobro dokumentirani. Profesor Matts Berlin, vodilni strokovnjak Svetovne zdravstvene organizacije za tveganja živega srebra, je nedavno zaključil: »Glede tveganja za zaostanek v razvoju možganov ni v skladu z znanostjo in standardi oskrbe, da se amalgamske zalivke otrokom in plodnim ženskam nameščajo.«

Poleg tega ni dvoma, da vsaditev živega srebra v zobe povzroči izgubo kosti ter vnetje in razgradnjo parodonta.^[80] Tako je bilo že leta 1976 očitno, da prisotnost zobnega živosrebrnega amalgama povzroča kronično vnetje in krvavitev v dlesni, ki meji nanjo; z drugimi besedami, situ Amalgam je povzročil kronični gingivitis.^[81]

Leta 1984, v letu delavnice NIDR/ADA, je Fisher et al.poročali so, da je bila na amalgamskih mestih izguba alveolarne kosti zelo izrazita in statistično pomembna v primerjavi s kontrolnimi mesti brez amalgama.^[82] Z drugimi besedami, situ Amalgam povzroča kronični parodontitis. Parodontalna bolezen je glavni vzrok za dve tretjini izgube zob pri odraslih v ZDA, živo srebro iz zobnih restavracij pa znatno prispeva k tej pogosti bolezni.

Leta 1995 je bil v zelo prestižni znanstveni publikaciji FASEB Journal objavljen pomemben pregledni članek, ki je povzel del znanstvene dokumentacije o zobnem amalgamu. Avtorji so podrobno predstavili znanstvene podatke in sklepe iz številnih strokovno pregledanih člankov, ki dokumentirajo škodljive učinke živosrebrnih hlapov na imunski, ledvični, reproduktivni in osrednji živčni sistem. Avtorji so ugotovili, da »raziskovalni dokazi ne podpirajo ideje o varnosti amalgama«.

V svojem zaključku so avtorji opozorili, da:

Skupni rezultati številnih raziskav v zadnjem desetletju jasno kažejo, da nenehno sproščanje Hgº iz zobnih amalgamskih zalivk predstavlja največji prispevek k obremenitvi telesa z živim srebrom. Eksperimentalni dokazi kažejo, da ima amalgam Hg potencial za povzročanje patofiziologije celic ali organov. Tradicionalna zobozdravstvena paradigma, da je amalgam kemično stabilen material za obnovo zob in da je sproščanje živega srebra iz tega materiala zanemarljivo, je vsaj neutemeljena. Ena od zobozdravstvenih avtoritet trdi, da so trenutno na voljo materiali, ki so primerna alternativa zalivkam iz živega srebra. Zdi se, da je zdaj čas, da zobozdravstvo uporabi kompozitne (polimerne in keramične) alternative in opusti kovinsko alkimijo, ki jo je svojemu poklicu podarila manj razsvetljena doba. Čeprav so eksperimentalni dokazi na ljudeh trenutno nepopolni, so nedavne ugotovitve medicinskih raziskav, predstavljene v tem dokumentu, močno v nasprotju z neutemeljenimi mnenji različnih zobozdravstvenih združenj in sorodnih trgovinskih organizacij, ki zobozdravstvenemu osebju in njihovim pacientom zagotavljajo varnost amalgama, ne da bi predložili trdne znanstvene podatke, vključno z živalskimi, celičnimi in molekularnimi dokazi, ki bi podprli njihove trditve.^[83]

11. Zobni amalgam je vsadek, ki mora biti v razredu III.

a. Kongresni mandat za klasifikacijo medicinskih in zobnih vsadkov

Spremembe o medicinskih in zobozdravstvenih pripomočkih iz leta 1976, 21 USC §§ 360c, in naprej, od FDA zahtevajo, da zobozdravstvene in medicinske pripomočke razvrsti na naslednji način:

(C) V primeru naprave, ki je bila v skladu z odstavkom (1) predložena odboru in ki –

(I) namenjen je vsaditvi v človeško telo ali se domnevno uporablja ali predstavlja za podporo ali ohranjanje človeškega življenja in

(ii)(I) je bil vnesen ali dobavljen za vnos v meddržavno trgovino za komercialno distribucijo pred 28. majem 1976 ali

(II) spada v vrsto naprave, ki je bila uvedena ali dobavljena pred tem datumom, in je bistveno enakovredna drugi napravi znotraj te vrste, taka komisija priporoči sekretarju, da se naprava razvrsti v razred III, razen če komisija ugotovi, da razvrstitev naprave v tak razred ni potrebna za zagotovitev razumnega zagotovila o njeni varnosti in učinkovitosti. Če komisija ne priporoči razvrstitve takšne naprave v razred III, v svojem priporočilu sekretarju za razvrstitev naprave navede razloge, zakaj ne priporoči razvrstitve naprave v tak razred.

Amalgam je vsadek v človeškem telesu in bi moral biti v skladu z zakonskim besedilom uvrščen v III. razred.

b. FDA priznava, da je zobni amalgam »vsadek«

Do 4. avgusta 2009 zobni amalgam ni bil odobren zobozdravstveni pripomoček s strani FDA. Ni obvestila FDA o odobritvi, ni obrazca 510K in ni klasifikacije zobnega amalgama v zveznem registru.

Leta 1976 je Kongres naročil FDA, naj oceni vse medicinske (vključno z zobozdravstvenimi) pripomočke, namenjene za uporabo v humani medicini, in jih razvrsti glede na njihovo varnost in učinkovitost. [41 FR 34099, 12. avgust 1976] Do danes »zobni amalgam« ni naveden kot sprejet in razvrščen zobozdravstveni pripomoček, čeprav je bil najpogosteje uporabljen med vsemi zobozdravstvenimi pripomočki.

Oddelek za zobozdravstvene pripomočke FDA je „zobno živo srebro“ uvrstil v napravo razreda I, s čimer je implicitno zaključil, da je ta material varen in učinkovit kot zobozdravstveni pripomoček. [52 FR 30082-30108, 12. avgust 1987] Vendar je FDA nato razsodila, da živo srebro ni „splošno priznano kot varno“ (GRAS). [63 FR 19799-19802, 22. april 1998]

Zobni amalgam, kadar se uporablja kot zobni zalivni material in se vstavi v živo tkivo v človeškem telesu, je medicinski/zobozdravstveni pripomoček, ki ga je treba razvrstiti v skladu z veljavno zakonodajo. Po definiciji mora biti razvrščen kot vsadek in samodejno uvrščen v razred III, kar zahteva znanstveni dokaz o varnosti [43 FR 32988, 28. julij 1978]. FDA opredeljuje »vsadek« kot »pripomoček, ki se vstavi v kirurško ali naravno oblikovano votlino človeškega telesa. Pripomoček se v smislu tega dela šteje za vsadek le, če je namenjen neprekinjenemu vstavljanju 30 dni ali več, razen če komisar ne določi drugače zaradi varovanja zdravja ljudi« [43 FR 32994, 28. julij 1978].

Leta 1978 je Odbor za zobozdravstvene pripomočke pri FDA zahteval, da se zobni amalgam izvzame iz opredelitve pojma "vsadek" v pravilniku FDA [42 FR 46035, 13. september 1977]. Komisar FDA je to zahtevo zavrnil in razsodil, da so živosrebrne zalivke vsadek. [43 FR 32988, 28,1978. julij XNUMX]

c. Živosrebrni amalgam mora biti uvrščen v razred III

Pravila FDA določajo: »Čeprav nobene naprave ni mogoče ustrezno regulirati v razredu I ali razredu II, razen če obstajajo ustrezni podatki in informacije, ki dokazujejo njeno varnost in učinkovitost, lahko naprava, za katero obstajajo taki podatki in informacije, kljub temu zahteva regulacijo v razredu III zaradi pomislekov glede javnega zdravja, ki jih predstavlja njena uporaba« [42 FR 46030, 13. september 1977]. Pomisleki glede javnega zdravja so bili večkrat izraženi, vendar jih je FDA na koncu prezrla. Znanstvena skupnost že dolgo ve, da je živo srebro zelo strupena težka kovina, in mnogi ugledni znanstveniki so priporočili opustitev uporabe živosrebrnih zalivk kot materiala za zobne restavracije.

FDA je 20. februarja 2002 objavila predlog pravila z naslovom: »Zobni pripomočki: Razvrstitev enkapsulirane amalgamske zlitine in zobnega živega srebra ter ponovna razvrstitev zobnega živega srebra; Izdaja posebnih kontrol za amalgamsko zlitino.« Napovedani namen FDA je bil, da zobno živo srebro prerazvrsti v razred II in sprejme »kapsulo«, ki na eni strani vsebuje zobno živo srebro, na drugi pa amalgamsko zlitino, kot »varno in učinkovito« zobozdravstveno napravo. Vendar pa 21 USC §360c, kot tudi lastna uredba agencije, 21 CFR § 860.93, zahteva, da se zobni amalgam razvrsti v razred III. Za razvrstitev v kateri koli drug razred mora Odbor za zobne pripomočke predložiti popolno izjavo o razlogih za takšno razvrstitev, vključno z »podporno dokumentacijo in podatki, ki izpolnjujejo zahteve iz oddelka 860.7.« 21 CFR §860.93(b). Ta uredba določa naslednje:

(a) Klasifikacijska komisija bo priporočila razvrstitev v razred III katerega koli vsadka ali naprave za vzdrževanje življenja, razen če komisija ugotovi, da taka razvrstitev ni potrebna za zagotovitev razumnega zagotovila o varnosti in učinkovitosti naprave. Če komisija priporoči razvrstitev ali prerazvrstitev take naprave v razred, ki ni razred III, mora v svojem priporočilu navesti razloge za to skupaj s sklici na podporno dokumentacijo in podatke, ki izpolnjujejo zahteve iz § 860.7, ter opredeliti morebitna tveganja za zdravje, ki jih naprava predstavlja.

(b) Pooblaščenec bo vsadek ali pripomoček za vzdrževanje življenja razvrstil v razred III, razen če ugotovi, da takšna razvrstitev ni potrebna za zagotovitev razumnega zagotovila o varnosti in učinkovitosti pripomočka. Če pooblaščenec predlaga razvrstitev ali prerazvrstitev takega pripomočka v razred, ki ni razred III, bo predpisu ali odredbi, ki izvaja takšno razvrstitev ali prerazvrstitev, priložena popolna izjava o razlogih za to. Izjava o razlogih za nerazvrstitev ali ohranitev pripomočka v razredu III je lahko v obliki soglasja z razlogi za priporočilo komisije za razvrščanje, skupaj s podporno dokumentacijo in podatki, ki izpolnjujejo zahteve iz § 860.7, ter opredelitvijo morebitnih tveganj za zdravje, ki jih predstavlja pripomoček.

Septembra 2006 se je sklical sestanek odbora za zobozdravstvene izdelke in svetovalnega odbora za zdravila perifernega in osrednjega živčnega sistema, na katerem so obravnavali: med drugim, ali je treba sklepe v izjavi o stališču FDA o amalgamu („Bela knjiga“) šteti za „razumne“. Skupni odbori so zavrnili trditev FDA, da se uporaba zobnega amalgama lahko šteje za varno. Jasno je, da ne obstaja noben upravni zapis, na podlagi katerega bi komisar FDA ali odbor za zobozdravstvene pripomočke lahko razumno sklepal, da obstajajo dokazljiva in razumna zagotovila, da so živosrebrne zalivke varne. Amalgamske kapsule je zato treba uvrstiti v razred III.

Vse ali skoraj vse tukaj navedene reference so bile predložene skupaj z državljansko peticijo, ki sta jo vložila IAOMT in DAMS INC. z dne 28. julija 2025.

F. Certificiranje:

Podpisani potrjujem, da po mojem najboljšem vedenju in prepričanju ta peticija vsebuje vse informacije in stališča, na katerih temelji, ter da vsebuje reprezentativne podatke in informacije, ki so znane vlagatelju in so za peticijo neugodne.

______________________________________

James M. Love

TITUS HILLIS REYNOLDS LOVE, PC

1. GM Richardson in sod., »Izpostavljenost živemu srebru in tveganja zaradi zobnega amalgama v populaciji ZDA po letu 2000« Sci Total Environ 409 (september 2011): 4257–68, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2011.06.035. ↑
2. Guy Tobias in sod., »Stopnja preživetja amalgamskih in kompozitnih restavracij iz resničnih podatkovnih baz v dobi omejene uporabe živega srebra v zobozdravstvu« Bioinženiring (Basel, Švica) 11, št. 6 (2024): 579, https://doi.org/10.3390/bioengineering11060579. ↑
3. F. Steenhuisen in SJ Wilson, »Razvoj in uporaba posodobljenega geoprostorskega modela porazdelitve za mreženje globalnih emisij živega srebra v letu 2015«, Atmosfersko okolje 211 (avgust 2019): 138–50, https://doi.org/10.1016/j.atmosenv.2019.05.003. ↑
4. »Smernice in standardi za omejitve izpustov odpadnih voda za zobozdravstveno kategorijo«, Federal Register, 14. junij 2017, https://www.federalregister.gov/documents/2017/06/14/2017-12338/effluent-limitations-guidelines-and-standards-for-the-dental-category. ↑
5. Združenje mestnih agencij za kanalizacijo (AMSA), »Končno poročilo o oceni programa za nadzor virov živega srebra in preprečevanje onesnaževanja (DCN DA00006)«, 2002, http://archive.nacwa.org/getfileb882.pdf?fn=finalreport.pdf. ↑
6. Ameriška agencija za varstvo okolja (EPA), »Dokument o tehničnem in gospodarskem razvoju za končne smernice in standarde za omejitve izpustov za zobozdravstveno kategorijo«, 2016, https://www.epa.gov/sites/production/files/2017-06/documents/dental-office_tedd_dec-2016.pdf. ↑
7. LD Hylander in sod., »Visoke emisije živega srebra iz zobozdravstvenih klinik kljub ločevalnikom amalgama« Sci Total Environ 362 (junij 2006): 74–84, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2005.06.008. ↑
8. Zvezni register, »Smernice in standardi za omejitve iztoka za zobozdravstveno kategorijo«. ↑
9. Richardson in sod., »Izpostavljenost živemu srebru in tveganja zaradi zobnega amalgama v populaciji ZDA po letu 2000.« ↑
10. Lars Barregard in sod., »Učinki zobnega amalgama na ledvice pri otrocih: preskušanje otroškega amalgama v Novi Angliji« Perspektive zdravja okolja 116, št. 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504. ↑
11. Agencija za varstvo okolja ZDA, Živo srebro, elementarno; CASRN 7439-97-6 (nd), https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370. ↑
12. FDA, »Seznam prednostnih nalog, občutljivih na preference pacientov; Vzpostavitev javnega seznama; Zahteva za komentarje«, maj 2019, https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-1619-0001. ↑
13. FDA-2019-N-3767, »Regulations.Gov – Obvestilo«, 2019, https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-3767-0001. ↑
14. Lars Björkman in sod., »Perinatalna smrt in izpostavljenost zobnim amalgamskim zalivkam med nosečnostjo v populacijski kohorti MoBa« PloS One 13, št. 12 (2018): e0208803, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0208803. ↑
15. Marcelo WB Araujo in drugi, »Amalgam: vpliv na ustno zdravje in okolje mora biti podprt z znanostjo« Revija Ameriškega zobozdravstvenega združenja (1939) 150, št. 10 (2019): 813–15, https://doi.org/10.1016/j.adaj.2019.07.035. ↑
16. Bogati zobozdravnik, Ali vaša zobozdravstvena ordinacija vgrajuje amalgamske zalivke?, 2008, https://thewealthydentist.com/surveyresults/16_mercuryamalgam_results/. ↑
17. E. Bakhurji in sod., »Perspektiva zobozdravnikov o zobnem amalgamu: trenutna uporaba in prihodnja usmeritev« J Public Health Dent 77 (junij 2017): 207–15, https://doi.org/10.1111/jphd.12198. ↑
18. »Pravo in pravna definicija doktrine Learned-intermediary | USLegal, Inc.«, dostopano 13. julija 2025, https://definitions.uslegal.com/l/learned-intermediary-doctrine/. ↑
19. G. Mark Richardson, OCENA IZPOSTAVLJENOSTI ŽIVEMU srebru IN TVEGANJ ZARADI ZOBNEGA AMALGAMA, 1995. ↑
20. DA Geier in MR Geier, »Zobne amalgamske zalivke in varnostne omejitve živosrebrnih hlapov pri odraslih Američanih« Humana in eksperimentalna toksikologija 41 (2022): 9603271221106341, https://doi.org/10.1177/09603271221106341. ↑
21. Dan R. Laks, »Ocena kronične izpostavljenosti živemu srebru v prebivalstvu ZDA, Nacionalna raziskava o zdravju in prehrani, 1999–2006« Biometali: Mednarodna revija o vlogi kovinskih ionov v biologiji, biokemiji in medicini 22, št. 6 (2009): 1103–14, https://doi.org/10.1007/s10534-009-9261-0. ↑
22. G. Mark Richardson in sod., »Hlapi živega srebra (Hg(0)): nadaljnje toksikološke negotovosti in določitev kanadske referenčne ravni izpostavljenosti«, Regulativna toksikologija in farmakologija: RTP 53, št. 1 (2009): 32–38, https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2008.10.004. ↑
23. Rosemary Castorina in Tracey J. Woodruff, »Ocena potencialnih stopenj tveganja, povezanih z referenčnimi vrednostmi Agencije ZDA za varstvo okolja«. Perspektive zdravja okolja 111, št. 10 (2003): 1318–25, https://doi.org/10.1289/ehp.6185. ↑
24. Richardson in sod., »Živorosrebrni hlapi (Hg(0)).« ↑
25. Jack Schubert in drugi, »Kombinirani učinki v toksikologiji – hiter sistematični postopek testiranja: kadmij, živo srebro in svinec« Časopis za toksikologijo in zdravje okolja 4, št. 5–6 (1978): 763–76, https://doi.org/10.1080/15287397809529698. ↑
26. WD Ehmann et al., »Elementi v možganskih sledovih pri Alzheimerjevi bolezni,« Nevrotoksikologija 7, št. 1 (1986): 195-206. ↑
27. CM Thompson in sod., »Regionalne študije sledilnih elementov v možganih pri Alzheimerjevi bolezni« Nevrotoksikologija 9, št. 1 (1988): 1-7. ↑
28. D. Wenstrup in sod., »Neravnovesja elementov v sledovih v izoliranih subceličnih frakcijah možganov bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo« Raziskave možganov 533, št. 1 (1990): 125–31, https://doi.org/10.1016/0006-8993(90)91804-str. ↑
29. SR Saxe et al., »Zobni amalgam in kognitivna funkcija pri starejših ženskah: ugotovitve študije Nun« Revija Ameriškega zobozdravstvenega združenja (1939) 126, št. 11 (1995): 1495–501, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1995.0078. ↑
30. Boyd E. Haley, Razmerje med toksičnimi učinki živega srebra in poslabšanjem zdravstvenega stanja, razvrščenega kot Alzheimerjeva bolezen, 2007. ↑
31. CC Leong et al., »Retrogradna degeneracija strukturne integritete nevritne membrane živčnih rastnih stožcev po izpostavljenosti živemu srebru in vitro« Nevroport 12, št. 4 (2001): 733–37, https://doi.org/10.1097/00001756-200103260-00024. ↑
32. JC Pendergrass et al., »Vdihavanje hlapov živega srebra zavira vezavo GTP na tubulin v možganih podgan: podobnost z molekularno lezijo v možganih z Alzheimerjevo boleznijo« Nevrotoksikologija 18, št. 2 (1997): 315-24. ↑
33. Haley, Razmerje med toksičnimi učinki živega srebra in poslabšanjem zdravstvenega stanja, razvrščenega kot Alzheimerjeva bolezen. ↑
34. JC Breitner in sod., »Alzheimerjeva bolezen v registru starajočih se dvojčkov veteranov Nacionalne akademije znanosti in Nacionalnega raziskovalnega sveta. III. Odkrivanje primerov, longitudinalni rezultati in opažanja o skladnosti dvojčkov« Arhiv nevrologije 52, št. 8 (1995): 763–71, https://doi.org/10.1001/archneur.1995.00540320035011. ↑
35. JT Ely, »Alzheimerjeva bolezen, ki jo povzroča živo srebro: pospeševanje pojavnosti?« Bilten o onesnaževanju okolja in toksikologiji 67, št. 6 (2001): 800–806, https://doi.org/10.1007/s001280193. ↑
36. Joachim Mutter in sod., »Alzheimerjeva bolezen: živo srebro kot patogenetski dejavnik in apolipoprotein E kot moderator« Neuro Endokrinološka pisma 25, št. 5 (2004): 331-39. ↑
37. Allen D. Roses in Ann M. Saunders, »Genotipizacija apolipoproteina E kot diagnostični dodatek za Alzheimerjevo bolezen« Mednarodna psihogeografija 9 (december 1997): 277–88, https://doi.org/10.1017/S1041610297005012. ↑
38. DA Brouwer in sod., »Klinična kemija pogostih izooblik apolipoproteina E« Časopis za kromatografijo. B, Biomedicinske aplikacije 678, no. 1 (1996): 23–41, https://doi.org/10.1016/0378-4347(95)00256-1. ↑
39. Michael E. Godfrey in sod., »Genotipizacija apolipoproteina E kot potencialni biomarker za nevrotoksičnost živega srebra« Revija za Alzheimerjevo bolezen: JAD 5, št. 3 (2003): 189–95, https://doi.org/10.3233/jad-2003-5303. ↑
40. JC Pendergrass in Haley. BE, Inhibicija interakcij možganskega tubulina in gvanozin 5'-trifosfata z živim srebrom: podobnost z opazovanji v možganih z Alzheimerjevo boleznijo, letnik 34, Kovinski ioni v bioloških sistemih (Marcel Dekker, Inc., 1996). ↑
41. Godfrey et al., »Genotipizacija apolipoproteina E kot potencialni biomarker za nevrotoksičnost živega srebra.« ↑
42. Damian P. Wojcik in sod., »Toksičnost živega srebra, ki se kaže kot kronična utrujenost, okvara spomina in depresija: diagnoza, zdravljenje, dovzetnost in izidi v novozelandskem okolju splošne medicine (1994–2006)« Neuro Endokrinološka pisma 27, št. 4 (2006): 415-23. ↑
43. Sabiha Khatoon et al., »Nenormalno medsebojno delovanje gvanozin trifosfata in beta-tubulina pri Alzheimerjevi bolezni,« Annals of Neurology 26, št. 2 (1989): 210–15, https://doi.org/10.1002/ana.410260205. ↑
44. EF Duhr et al., »HgEDTA kompleks zavira interakcije GTP z E-mesto možganskega beta-tubulina« Toksikologija in uporabna farmakologija 122, št. 2 (1993): 273–80, https://doi.org/10.1006/taap.1993.1196; Ehmann et al., »Možganski elementi v sledovih pri Alzheimerjevi bolezni«; Thompson et al., »Regionalne študije možganskih elementov v sledovih pri Alzheimerjevi bolezni«; DE Vance et al., »Neravnovesje elementov v sledovih v laseh in nohtih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo«, Nevrotoksikologija 9, št. 2 (1988): 197–208; Wenstrup et al., »Neravnovesja elementov v sledovih v izoliranih subceličnih frakcijah možganov bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo«; Mutter et al., »Alzheimerjeva bolezen«; JTA Ely et al., »Živo srebro v urinu pri mikromerkurializmu: bimodalna porazdelitev in diagnostične posledice« Bilten o onesnaževanju okolja in toksikologiji 63, št. 5 (1999): 553–59, https://doi.org/10.1007/s001289901016; Boyd. E. Haley, Toksičnost živega srebra: genetska dovzetnost in sinergijski učinki, 2, št. 2 (2005): 535–42; J. Mutter in FD Daschner, »Komentar k članku Gottwalda in sodelavcev: 'Amalgamska bolezen' – zastrupitev, alergija ali psihična motnja? Int. J. Hyg. Environ. Health 204, 223–229 (2001),« Mednarodni časopis za higieno in zdravje okolja 206, št. 1 (2003): 69–70; odgovor avtorja 71–73, https://doi.org/10.1078/1438-4639-00185; G. Olivieri et al., »Živo srebro povzroča celično citotoksičnost in oksidativni stres ter povečuje izločanje beta-amiloida in fosforilacijo tau proteina v celicah nevroblastoma SHSY5Y« Journal of Neurochemistry 74, št. 1 (2000): 231–36, https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2000.0740231.x; G. Olivieri et al., »Učinki beta-estradiola na celice nevroblastoma SHSY5Y med oksidativnim stresom, nevrotoksičnostjo in izločanjem beta-amiloida, ki ga povzročajo težke kovine«, Nevroznanost 113, št. 4 (2002): 849–55, https://doi.org/10.1016/s0306-4522(02)00211-7; Joachim Mutter et al., »Komentarji k članku 'Toksikologija živega srebra in njegovih kemičnih spojin' avtorjev Clarkson in Magos (2006),« Kritični pregledi v toksikologiji 37, št. 6 (2007): 537–49; razprava 551–552, https://doi.org/10.1080/10408440701385770; Wojcik et al., »Toksičnost živega srebra se kaže kot kronična utrujenost, okvara spomina in depresija«; Pendergrass et al., »Vdihavanje hlapov živega srebra zavira vezavo GTP na tubulin v možganih podgan«; S. David et al., »Nenormalne lastnosti kreatin kinaze v možganih z Alzheimerjevo boleznijo: korelacija zmanjšane aktivnosti encimov in fotooznačevanja aktivnega mesta z aberantno particioniranjem citozolne membrane«, Raziskave možganov. Molekularno raziskovanje možganov 54, št. 2 (1998): 276–87, https://doi.org/10.1016/s0169-328x(97)00343-4; C. Hock et al., »Povišane ravni živega srebra v krvi pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo« Journal of Neural Transmission (Dunaj, Avstrija: 1996) 105, št. 1 (1998): 59–68, https://doi.org/10.1007/s007020050038; Ely, »Alzheimerjeva bolezen, povzročena z živim srebrom«. ↑
45. CH Ngim in G. Devathasan, »Epidemiološka študija o povezavi med ravnjo živega srebra v telesu in idiopatsko Parkinsonovo boleznijo« Nevroepidemiologija 8 (1989): 128–41. ↑
46. E. Baasch, »[Teoretični premisleki o etiologiji multiple skleroze. Ali je multipla skleroza alergija na živo srebro?],« Schweizer Archiv Fur Neurologie, Neurochirurgie Und Psychiatrie = Archives Suisses De Neurologie, Neurochirurgie Et De Psychiatrie 98, št. 1 (1966): 1-19. ↑
47. W. Craelius, »Primerjalna epidemiologija multiple skleroze in zobne gnilobe.« Časopis za epidemiologijo in zdravje v skupnosti 32, št. 3 (1978): 155–65, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1060938/. ↑
48. TH Ingalls, »Epidemiologija, etiologija in preprečevanje multiple skleroze. Hipoteza in dejstvo« Ameriški časopis za sodno medicino in patologijo 4, št. 1 (1983): 55–61, https://doi.org/10.1097/00000433-198303000-00006. ↑
49. Ingalls, TH, »Sprožilci multiple skleroze« Lancet 160 (1986). ↑
50. TH Ingalls, »Endemično kopičenje multiple skleroze v času in kraju, 1934–1984. Potrditev hipoteze« Ameriški časopis za sodno medicino in patologijo 7, št. 1 (1986): 3–8, https://doi.org/10.1097/00000433-198603000-00002. ↑
51. Ahlrot-Westerlund, B., »Multipla skleroza in živo srebro v cerebrospinalni tekočini«, 1987, 17–21. ↑
52. Leszek J. Hahn in sod., »Slikanje celotnega telesa za prikaz porazdelitve živega srebra, sproščenega iz zobnih zalivk, v tkiva opic« FASEB Journal 4, št. 14 (1990): 3256–60, https://doi.org/10.1096/fasebj.4.14.2227216. ↑
53. Robert L. Siblerud in Eldon Kienholz, »Dokazi, da je živo srebro iz srebrnih zobnih zalivk lahko etiološki dejavnik pri multipli sklerozi« Znanost o celotnem okolju 142, no. 3 (1994): 191–205, https://doi.org/10.1016/0048-9697(94)90327-1. ↑
54. Jenny Stejskal in Vera DM Stejskal, »Vloga kovin pri avtoimunosti in povezava z nevroendokrinologijo« Nevroendocrinology Letters, 1999. ↑
55. Vera Stejskal in sod., »Diagnoza in zdravljenje stranskih učinkov, ki jih povzročajo kovine« Neuro Endokrinološka pisma 27 Suppl 1 (december 2006): 7–16; Vera Stejskal et al., »Vnetje, ki ga povzročajo kovine, sproži fibromialgijo pri bolnikih z alergijo na kovine« Neuro Endokrinološka pisma 34, št. 6 (2013): 559-65. ↑
56. Ely in sod., »Živo srebro v urinu pri mikromerkurializmu.« ↑
57. KG Homme in sod., »Nova znanost izziva staro prepričanje, da je živosrebrni zobni amalgam varen« Biometali 27 (February 2014): 19–24, https://doi.org/10.1007/s10534-013-9700-9. ↑
58. IA Brown, »Kronični merkurializem; vzrok kliničnega sindroma amiotrofične lateralne skleroze« Arhiv nevrologije in psihiatrije AMA 72, št. 6 (1954): 674-81. ↑
59. AD Kantarjian, »Sindrom, ki klinično spominja na amiotrofično lateralno sklerozo po kroničnem merkurializmu« Nevrologija 11 (julij 1961): 639–44, https://doi.org/10.1212/wnl.11.7.639. ↑
60. TE Barber, »Zastrupitev z anorganskim živim srebrom, ki spominja na amiotrofično lateralno sklerozo« Časopis za medicino dela.: Uradna publikacija Industrijskega zdravniškega združenja 20, št. 10 (1978): 667-69. ↑
61. CR Adams et al., »Zastrupitev z živim srebrom, ki simulira amiotrofično lateralno sklerozo« JAMA 250, št. 5 (1983): 642-43. ↑
62. Y. Mano in sod., »[Amiotrofična lateralna skleroza in živo srebro – predhodno poročilo]« Rinsho Shinkeigaku = Klinična nevrologija 30, št. 11 (1990): 1275-77. ↑
63. O. Redhe in J. Pleva, »Okrevanje po amiotrofični lateralni sklerozi in alergiji po odstranitvi zobnih amalgamskih zalivk« Mednarodna revija za tveganja in varnost v medicini 4, št. 3 (1994): 229–36, https://doi.org/10.3233/JRS-1994-4307. ↑
64. S. Schwarz in sod., »Amiotrofična lateralna skleroza po nenamernem injiciranju živega srebra« Revija za nevrologijo, nevrokirurgijo in psihiatrijo 60, št. 6 (1996): 698, https://doi.org/10.1136/jnnp.60.6.698. ↑
65. SS Khare in sod., »Neravnovesje elementov v sledovih pri amiotrofični lateralni sklerozi« Nevrotoksikologija 11, št. 3 (1990): 521-32. ↑
66. David Geier in sod., »Prospektivna študija prenatalne izpostavljenosti živemu srebru iz materinih zobnih amalgamov in resnosti avtizma« Acta Neurobiologiae Experimentalis 69, št. 2 (2009): 2, https://doi.org/10.55782/ane-2009-1744. ↑
67. ND Boyd in sod., »Živo srebro iz zobnih 'srebrnih' zalivk poslabša delovanje ledvic pri ovcah« American Journal of Physiology 261, št. 4, 2. del (1991): R1010–1014, https://doi.org/10.1152/ajpregu.1991.261.4.R1010. ↑
68. LJ Hahn in sod., »Zobne 'srebrne' zobne zalivke: vir izpostavljenosti živemu srebru, razkrit s slikovnim slikanjem celotnega telesa in analizo tkiva« Revija FASEB: Uradna publikacija Združenja ameriških družb za eksperimentalno biologijo 3, št. 14 (1989): 2641–46, https://doi.org/10.1096/fasebj.3.14.2636872. ↑
69. Wael L Mortada in sod., »Živo srebro v zobni restavraciji: ali obstaja tveganje za nefrotoksičnost« Časopis za nefrologijo 15, št. 2 (2002): 171-76. ↑
70. Boyd in sod., »Živo srebro iz zobnih 'srebrnih' zalivk poslabša delovanje ledvic pri ovcah.« ↑
71. Hahn in sod., »Slikanje celotnega telesa za prikaz porazdelitve živega srebra, sproščenega iz zobnih zalivk, v tkiva opic.« ↑
72. K. Warfvinge in sod., »Sistemska avtoimunost zaradi izpostavljenosti hlapom živega srebra pri genetsko dovzetnih miših: študije odziva na odmerek«, Toksikologija in uporabna farmakologija 132, št. 2 (1995): 299–309, https://doi.org/10.1006/taap.1995.1111. ↑
73. Per Hultman in sod., »Neželeni imunološki učinki in avtoimunost, ki jih povzročata zobni amalgam in zlitina pri miših« FASEB Journal 8, št. 14 (1994): 1183–90, https://doi.org/10.1096/fasebj.8.14.7958626. ↑
74. Janet A. Rothwell in Paul J. Boyd, »Amalgamske zobne zalivke in izguba sluha« Mednarodni avdiološki časopis 47, št. 12 (2008): 770–76, https://doi.org/10.1080/14992020802311224. ↑
75. Tomio Mori in sod., »Pozitiven test na živo srebro, verjetno zaradi izpostavljenosti amalgamu« Okoljsko zdravje in preventivna medicina 12, št. 4 (2007): 172–77, https://doi.org/10.1007/BF02897987; EG Miller et al., »Razširjenost preobčutljivosti na živo srebro pri študentih zobozdravstva«, Časopis za protetično zobozdravstvo 58, št. 2 (1987): 235–37, https://doi.org/10.1016/0022-3913(87)90183-1; RR White in RL Brandt, »Razvoj preobčutljivosti na živo srebro pri študentih zobozdravstva« Revija Ameriškega zobozdravstvenega združenja (1939) 92, št. 6 (1976): 1204–7, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1976.0168; Susann Forkel et al., »Kontaktne alergije na zobne materiale pri bolnikih« Britanski časopis za dermatologijo 190, št. 6 (2024): 895–903, https://doi.org/10.1093/bjd/ljad525; Inger MC Lundström, »Alergija in korozija zobnih materialov pri bolnikih z oralnim lichen planusom« Mednarodni časopis za oralno kirurgijo 13, št. 1 (1984): 16–24, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(84)80051-4; Kaj Finne et al., »Oralni lichen planus in kontaktna alergija na živo srebro«, Mednarodni časopis za oralno kirurgijo 11, no. 4 (1982): 236–39, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(82)80073-2. ↑
76. A. Frustaci in sod., »Izrazito zvišanje miokardnih elementov v sledovih pri idiopatski dilatirani kardiomiopatiji v primerjavi s sekundarno srčno disfunkcijo« Journal of American College of Cardiology 33, no. 6 (1999): 1578–83, https://doi.org/10.1016/s0735-1097(99)00062-5. ↑
77. KR Snapp et al., »Prispevek zobnega amalgama k živemu srebru v krvi« List Dental Research 68, št. 5 (1989): 780–85, https://doi.org/10.1177/00220345890680050501. ↑
78. Snapp et al., »Prispevek zobnega amalgama k živemu srebru v krvi«; M. Molin, »Sproščanje živega srebra iz zobnega amalgama pri človeku. Vpliv na selen, glutation peroksidazo in nekatere druge sestavine krvi in urina« Swed Dent J Suppl 71 (1990): 1–122. ↑
79. M. Molin, »Kinetika živega srebra v krvi in urinu po odstranitvi amalgama.« J Dent Res 74 (1995): 420. ↑
80. AR Pack in sod., »Razširjenost previsnih robov pri posteriornih amalgamskih restavracijah in parodontalne posledice« Revija za klinično parodontologijo 17, št. 3 (1990): 145–52, https://doi.org/10.1111/j.1600-051x.1990.tb01078.x; Helen McParland in Saman Warnakulasuriya, »Oralne lihenoidne kontaktne lezije zaradi živega srebra in zobnega amalgama – pregled« Revija za biomedicino in biotehnologijo 2012 (2012): 589569, https://doi.org/10.1155/2012/589569; HA Zander, »Vpliv silikatnega cementa in amalgama na gingivo« Journal of American Dental Association 55, št. 1 (1957): 11–15, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1957.0142; George R. App, »Učinek silikata, amalgama in litega zlata na gingivo«, Časopis za protetično zobozdravstvo 11, št. 3 (1961): 522–32, https://doi.org/10.1016/0022-3913(61)90235-9; LS Sotres et al., »Histološka študija odziva tkiva dlesni na amalgamske, silikatne in smolne restavracije« Revija za parodontologijo 40, št. 9 (1969): 543–46, https://doi.org/10.1902/jop.1969.40.9.543; SC Trivedi in ST Talim, »Odziv človeške dlesni na restavrativne materiale« Časopis za protetično zobozdravstvo 29, št. 1 (1973): 73–80, https://doi.org/10.1016/0022-3913(73)90142-x. ↑
81. PaulR. Goldschmidt in sod., »Učinki produktov korozije amalgama na človeške celice« Časopis za parodontalne raziskave 11, št. 2 (1976): 108–15, https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.1976.tb00058.x. ↑
82. D. Fisher in sod., »Štiriletna nadaljnja študija o višini alveolarne kosti, na katero sta vplivali dve različni amalgamski restavraciji razreda II« Revija za ustno rehabilitacijo 11, št. 4 (1984): 399–405, https://doi.org/10.1111/j.1365-2842.1984.tb00592.x. ↑
83. FL Lorscheider in sod., »Izpostavljenost živemu srebru iz 'srebrnih' zobnih zalivk: novi dokazi postavljajo pod vprašaj tradicionalno zobozdravstveno paradigmo« Revija FASEB: Uradna publikacija Združenja ameriških družb za eksperimentalno biologijo 9, št. 7 (1995): 504-8. ↑